搞好生产管理确保药品质量

1、搞好生产管理确保药品质量1一、GMP不仅是中国的，更是世界的药品是特殊商品，必须依法生产。 在我国，药品生产和质量管理的基本准则是：药品生产质量管理规范（1998年），也就是大家常说的其英文缩写GMP。GMP的核心是在药品生产的全过程中，把发生差错、混淆及各种污染的可能性降到最低程度。 2一、GMP不仅是中国的，更是世界的在国际，GMP也是药品生产的通行准则。是最低的，起码的要求。比如：美国的cGMP早于1962年便作为FDA法令的一部分予以颁布。WHO的GMP第一版于1967年递交世界卫生大会通过，目前推行的是92版GMP。英、法、德等国均有本国的GMP，92年开始推行欧共体医药产品GMP。

2、东南亚国家联盟GMP准则于1988年问世。 3二、影响药品生产和质量的主要因素人：人是药品生产中最积极活跃的关键因素机：机械设备是贯彻生产工艺，完成生产任务必不可少的料：物料是生产的对象和源头，其质量决定最终产品的质量法：法规、方法，即整个文件管理系统，一切生产行为的标准环：环境，即厂区环境、厂房环境、洁净度、卫生管理等 料机人法环生产、质量4三、GMP对各影响因素的要求51人员：健康、资质、持续不断的培训1.1 健康1.1.1 GMP对健康的要求（5601） 直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。患有传染病（呼吸系、消化系为主）、皮肤病和体表有伤口的人员不得从事直接接触药品的生产。药品生产

3、人员必须建立健康档案。61人员：健康、资质、持续不断的培训1.1.2 我们的作法概念：直接接触药品的生产人员不是仅指生产岗位的人员，也应包含QA、QC人员、相关管理人员、物料采购、保管人员、维修人员、制水人员等都应在体检范围内。制定人员健康管理规程：明确责任部门或责任人、体检对象、体检项目、体检单位资质、不合格人员处理、登记、建档。执行每年一次的体检。建立健康档案。不合格人员及时调岗。病愈复岗的手续。每次体检后的小结。71人员：健康、资质、持续不断的培训1.2 人员资质符合要求1.2.1 资质要求操作人员和检验人员没有明确的学历要求，但一般的企业最低要求是操作人员初中以上文化程度；检验人员高中

4、或中专以上文化程度。生产和质量管理的部门负责人以及主管生产和质量管理的企业负责人。（0401、0501）专业：医药或相关专业；学历：大专以上经验：药品生产和质量管理的实践经验中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识（0403）81人员：健康、资质、持续不断的培训1.2.2 我们的做法配备符合专业、学历要求，并具有生产和质量管理实践经验的人员。经验：不仅仅是从药的年限，更重要的是解决问题和实际管理的能力。企业需要的人才：学历+经验能力+意愿人才91人员：健康、资质、持续不断的培训1.3 持续不断的培训1.3.1 培训时机新员工入厂培训岗位培训转岗培训引进新工艺，新技术新产

5、品投产文件修订后验证前周期性再培训在岗持续培训101人员：健康、资质、持续不断的培训1.3.2 培训内容法规类（药品管理法、实施条例、GMP、认证检查条款、质量法、计量法等）专业技术类（中药学、药剂学、中药炮制、鉴定、药品检验、植物化学等）卫生管理和微生物知识（培训对象不要遗漏辅助人员、维修人员）安全管理、逃生须知文件培训（编制前、下发后、执行中）特殊专业培训（中药、原料药、生物制品）验证培训（编制前、实施前）111人员：健康、资质、持续不断的培训1.3.3 培训对象和方式全员培训：专题讲座授课方式分层次培训：专题授课与讨论相结合部门、岗位培训：专题学习与讨论相结合；专题学习与现场操作结合请进

6、来，送出去的方式 121人员：健康、资质、持续不断的培训1.3.4 培训要求培训管理规程经批准的年度培训计划（内容、对象、方法、职责、时间等）培训记录（单位、个人）培训考核（每一培训单元结束）培训档案缺席者补课培训总结（半年或一年一次）培训教材归档（讲义、教案、参考书籍、法规文本等）131人员：健康、资质、持续不断的培训1.3.5 注重实实在在的培训效果培训不到位是发生一切问题的根源之一。针对对企业实际，制定培训计划，查缺补漏。 培训不是作秀，要强化、细化、有针对性、有可操作性。培训效果的评价：查看培训记录和档案。更重要的是看人员素质是否得到提高；现场管理是否井然有序；GMP是否真正成为员工的

7、生产生活方式。培训工作是重要的、艰苦的、长期的。 141人员：健康、资质、持续不断的培训1.3.6 机构设置与职责机构设置要有利于药品生产质量管理部门职责和人员职责要明确常见问题是：职责上有空白，造成推逶扯皮，管理漏洞。如：计量、培训、验证、文件、工艺技术管理等方面的工作易产生职责空白或职责不清现象。质量部门人员数量和能力达不到要求，不能承担起应有的职责。1.3.7 人员是GMP三大要素中最为至关重要的要素，被称为“湿件”。（湿件的概念）在人力资源方面的投入是企业应高度重视的，应解决“又多又少”的矛盾。151人员：健康、资质、持续不断的培训1.3.8 留住人才和培养人才：精神：企业文化 愿景

8、个人成长发展的平台 有序的管理 信任、友善、沟通与理解 学习、进步的良好氛围；越来越多的管理者从亲身的实践中意识到，高额薪酬不再是保持一个团队的凝聚力，留住人才的唯一手段。工作不顺心、合作不愉快、能力得不到发挥等等，已成为员工跳槽的主要原因。只有那些最缺乏人本管理思想的管理者才恪守“重赏之下必有勇夫”的遗训。物质：企业振兴与个人回报；具有激励机制的个人回报； 培训：内部培训要制度化，持之以恒，不要放弃有效的外部培训。培养: 不仅着眼于选择和配备人才，更重要的是对人才的培养。要对人才进行评估，发现高潜力的人才要进行培养。人才流动: 控制人才流动在合理的范围1.3.9 充分发挥人的主观能动性：（创

9、造性、创意、理解感知能力等更本原的东西）让每个员工都参与对话，让每个员工头脑激活。162机械设备 机械设备管理的好坏可直接反映出企业执行GMP的水平。2.1 制定系统的设备管理规程、操作规程2.2 按管理规定选型购置材质（3201、3205） 与药品直接接触的设备表面平整、光洁、易清洗、消毒、耐腐蚀、不与药品发生化学变化或吸附药品；过滤器材不得吸附药液组分和释放异物；性能：先进，符合工艺要求厂房、公用工程等配套设施可满足生产能力应满足生产需要售后服务好 维修便捷价格：质量价格比合理必备的文件：调研报告，购置申请和批准，购买合同172机械设备2.3 设备的前期管理选 型购 置开 箱安 装调 试仪

10、器、仪表检验验收（建立设备档案）验 证投入生产使用182机械设备2.4 设备的后期管理操作使用清 洁维护保养检 修再验证闲 置使 用报 废192机械设备2.5 其它要求管路标识设备标识灭菌器验证干燥设备进风和出风洁净区设备保温层模具和筛网的管理润滑剂、气体等不得对药品造成污染注射用水系统纯化水系统 202机械设备2.6 设备验证预确认安装确认运行确认性能确认验证类别：前验证和再验证 212机械设备2.7 我们的做法 如果当初我们是为认证而认证，为验证而验证，只是突击材料，没有很好地去做，没有建好设备档案，没有执行验证方案，那么应当寻找时机补上这一课，或者认真做好再验证。 特别要注重设备的后期管

11、理，延长设备使用寿命。223料：物料3.1 物料分类3.1.1 原料：有生理活性的药品（化学原料药、中药材、中药饮片）3.1.2 辅料：无生理活性的赋型剂、添加剂、矫味剂等。233料：物料3.1.3 包装材料：按使用性能分内包材：生产厂家需有药用包装材料注册证，类、类外包材：生产厂家需有商标、条码印刷许可按保管类型分标签类包材非标签类包材243料：物料3.2 制定系统的物料管理文件和各物料质量标准3.3 物料管理流程3.4 成品管理流程3.5 退货的流程 25物料管理流程供应商审计采 购接 收贮 存发 放结料退库（职责、内容、要求）（质量标准、合格供应商）（初验清洁或更换包装码放状态标记编码帐

12、、卡请验）贮存条件：温湿度、防虫鼠、卫生、取样证、合格报告书、放行状态标记、近贮存期复验、不合格品处理、进口物料、特殊物料贮存：精麻毒放、贵细、危险品、阴凉、液体、标签（凭生产指令，包装指令或限额领料单，双人核对，及时记录，帐卡物相符，先进先出）不合格区（库）不合格（封口签：QA签字，帐卡物相符）退货或销毁不合格26成品管理流程成 品寄库待验合格放行入 库销 售寄库单合格报告书、放行单入库单发货单销售记录27退货的流程退货退货区QA确认销售或更换外包装销售检 验假冒产品不合格品合格不合格不合格区拒绝退货并向药监部门报告销 毁返 工销 毁检 验合格放行不合格入库销售不合格区销毁退货单待确认不合格

13、报告书合格报告书销毁审批单按返工程序请验报告书、放行单入库单不合格报告书销毁审批单销毁审批单284法：生产质量管理文件（广义）4.1 文件系统图接下页文件系统技术标准管理标准工作标准设备卫生生产质量其它工艺规程质量标准检验规程其它机构人员厂房设施设备物料卫生验证文件质量销售生产厂房设施投诉与不良反应自查机构人员29接上页记录机构人员厂房设施设备物料卫生验证文件质量销售生产档案设备验证文件生产质量人员销售自查档案厂房设施投诉与不良反应物料304法：生产质量管理文件（广义）4.2 生产管理文件4.2.1 生产部部门职责和生产部人员职责4.2.2 管理标准：生产计划、生产指令、生产过程、批号、限额领

14、料、物料平衡、偏差处理、零头、结退料、批记录、模具、筛网、中间站、重新加工、状态标记、清场等管理规程。4.2.3 技术标准：各品种的工艺规程（依据产品国家标准）4.2.4 工作标准：各岗位（工序）SOP4.2.5 记录：批生产记录及其它相关记录 完整的批生产记录应包含：批审核、批指令、各岗位操作记录、清场记录、物料平衡记录、监控记录以及凭证、样张（如：中间体、成品报告书、标签类包材样张等）。 314法：生产质量管理文件（广义）4.3 生产相关文件4.3.1 管理标准：卫生管理规程4.3.2 工作标准：设备操作SOP、设备维护保养SOP、设备清洁SOP、清洁规程324法：生产质量管理文件（广义）

15、4.4 文件的培训与执行文件是“写我所做”，执行是“做我所写”。文件编制不是目的，编制好的文件不应束之高阁，而应当通过对员工（责任者）的培训，使之理解记忆，并按文件要求去做执行，在执行中养成习惯，在执行中不断提高。企业管理的最大黑洞没有执行力没有执行力就没有竞争力执行力是一切的“关键”：使用有执行力的人，防止执行力的衰减 334法：生产质量管理文件（广义）4.5 文件的修订4.5.1 编制好的文件在执行过程中会被发现有这样那样的问题，如：不够规范；程序过于烦杂；缺少可操作性；验证的指标、方法需改进，因此在一段时间内（认证后一至二年）文件修订的工作是经常的、繁重的。4.5.2 确定文件修订的责任

16、部门和责任人 344法：生产质量管理文件（广义）4.5.3 即将步入2005年，国家药典将修订为2005版，届时我们的技术标准将随之加以修订。 2005版药典将扩大收载中药材和中成药品种；将首次单列中药饮片；规范实验方法和实验条件（如：不允许手工薄板做薄层等）；增加和完善中药质量标准安全性指标（污染类：残留的农药、重金属、杂质、微生物、黄曲霉素等；毒性类：除国务院公布的28种外，还有近年来发现的马兜玲酸等等）。加强中药检测方法的专属性，提高中药质量标准的可控性；加大仪器分析的比重；建立符合中医药特色的质量标准体系，逐步由指标成分向活性成分的测定过渡；则单一成份向多成份测定和批纹图谱整体控制模式

17、的转化。 应对国家药典的修订，应对国家全面提高药品质量标准的要求，我们不仅要有修订文件的思想准备；还要有配备和培养较高水平科技人才、检验人员的准备；要有仪器适应检验需要的准备 355环：生产环境5.1 环境的概念厂区环境厂区布局厂房设施条件生产工艺布局、功能间设置、防污染、防虫鼠、与生产规模相适应厂房洁净度、验证工艺用水、验证仓储设施条件检验设施条件环境卫生365环：生产环境5.2 生产环境符合要求之后应注意的问题环境的维护（保养、清洁、修缮）5S活动：是对生产现场各生产要素（主要是物的要素）所处状态不断进行整理、整顿、清扫、清洁和提高素养的活动。环境的监测消防安全环保评估三废现状376生产管

18、理在影响生产的人、机、料、法、环诸因素均达到了GMP要求的前提下，药品生产管理的规范化应当水到渠成。386生产管理6.1 品种工艺验证1）工艺验证前提条件厂房设施验证合格，洁净度监测符合要求工艺用水系统验证合格，注射用水、纯化水监测合格关键设备验证合格，可投入生产使用人员健康、培训符合要求，有上岗证物料采购符合要求，检验合格，均有合格报告书清洁验证合格（或与工艺验证同步进行）396生产管理2）工艺验证每个品种按生产批量验证三批。成立验证小组，制定验证方案，批准和实施验证方案验证产品工艺规程、SOP、批记录的适用性，确认工艺参数、工艺条件、过程控制可行，重现性好。验证确能生产出符合质量标准的产品

19、。验证产品收率稳定。分析验证数据，得出验证结论，形成验证报告，批准验证报告。406生产管理6.2 药品生产管理的要素批准的药品标准规范的工艺流程完整的质量标准（原料、辅料、包材、中间体、成品、工艺用水）健全的内控标准适宜的储存条件准确的处方投料明确的操作要求合理的工序收率有序的异常处理完整的生产记录 416生产管理6.3 药品生产管理流程 生产计划生产指令批生产指令批包装指令生产前确认文件、物料、现场、记录生产操作称配（复核）、制剂（控制点）、中间体存放、检验、内、外包装、物料卡、状态标记、记录记录生产结束清场、结料、流转、记录产品放行审计-QA检验-QC426生产管理6.4 生产现场管理6.

20、4.1 现场形式：输入转化输出(物料制造成品)6.4.2 流程顺畅有序要达到流程顺畅有序需使管理系统化，生产计划和生产组织严密，周密。也就是GMP所要求的生产前确认及其延伸。436生产管理6.4.3 规范化 药品生产的GMP文件是规范化管理的基础生产组织规范，如：工序时间、搁置时间、检验时间的控制；岗位定员的设置；物料数量、人员数量和设备能力的匹配等。人员行为规范，严格执行标准操作规程，工衣穿着整齐规范，仪容仪表得体，工作热情饱满，正确使用物料标示和状态标示，物品用具定置摆放，保持现场整洁，及时规范记录等。446生产管理6.4.4 动态性生产现场既有其规范化标准化的一面，又有其动态化的一面。不

21、能用不变的管理应对可变的现场。因此现场管理中应具有动态性（柔性），对变化有快速反应能力和处理能力。GMP也有这方面的要求：异常情况处理规程、异常清洁程序、偏差处理程序等。要做到动而不乱，忙而不乱。456生产管理6.4.5 协调性生产不是一个孤立的行为，受到人、机、料、法、环诸因素的影响，在管理中除了生产部门的主体管理之外，还会涉及到相关部门的配合管理和辅助工作。跨部门的沟通、协调、合作是十分必要的。6.4.6 生产现场管理的意义提质降耗，压缩成本，提高效率，保障安全。同时提高职工素质，提升企业形象。有人评价说“日本能形成世界一流的企业，主要在于企业对生产现场的严密组织和每个雇员神奇般的劳动热情以及惊人的创造力”日本人对自己企业的成功归结为两点：对生产现场进行的高效管理；全员参加的全面质量管理。466生产管理6.5 生产管理中常见问题及应对 问题应对中药提取收率不稳定确定原药材种属、产地、采收季节相对稳定清洁清场流于形式培训员工严格执行清洁规程，加强监督检查物料标识不全，状态标记不全用实例向员工讲清易造成混淆差错的危害，反复纠正，养成习惯工艺参数不适用重新验证，或通过回顾性验证，修订工艺参数生产不均衡管理者要掌握生产动态、规律、趋势和供货预报，制定合理有节奏的均衡生产计划中间体检验时间过长重新审视中间体标准，在质量可控的前提下减少