化疗消化道反应防治精选课件

1、 抗癌药物消化道反应的防治中国医学科学院肿瘤医院内科周爱萍 恶心/呕吐的处理 腹泻的处理选择何种止吐方案？例1 乳腺癌CTX 600mg/m2+EPI 75mg/m2，d1 A 托烷司琼 B 托烷司琼+地塞米松 C 胃复安+地塞米松 D 帕洛诺司琼 例2 去甲长春花碱 25mg/m2，d1 A 昂丹司琼 B 昂丹司琼+地塞米松 C 胃复安 D 帕洛诺司琼 抗癌药物所致恶心/呕吐的处理止吐药物的作用机理和分类HT3受 体 拮 抗 剂皮质类固醇激素 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant 特殊类型恶心呕吐的处理 NCCN止吐指南 症状 严重程度（评分）呕吐1（168）恶心2（156）脱发3

2、（108）顾虑将要进行的化疗4（96）在门诊接受治疗5（54）不得不接受注射6（53）呼吸短促7（49）持续疲劳8（47）失眠9（40）影响家庭/伴侣10（39）影响工作/家务11（34）焦虑/紧张12（29）抑郁13（26）体重下降13（26）癌症患者对化、放疗的担忧恶心，呕吐最令癌症患者恐惧的经历全世界每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗！化疗药物引起呕吐的机理肠细胞受损伤化疗放疗5HT释放（5HT3受体）迷走神经肝门静脉化学感受区（ CTZ 5HT3受体）呕吐中枢呕吐中枢外周化疗药物及代谢产物精神、感觉因素参与呕吐的神经递质和受体多巴胺；组胺；乙酰胆碱阿片类物质：、受体5-HTP物质

3、：NK1呕吐所产生的危害病人脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重虚弱，精神抑郁无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗更改治疗方案家属增加家属的心理负担加重经济负担增加护理工作量呕吐的类型急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小时内缓解， 一般用药后5-6小时最高峰迟发性呕吐：用药24小时后出现，常见于DDP，CBP，草酸铂, CTX和ADM。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72 小时达最高峰，可持续6-7天。预期性呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次 化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率 18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性呕吐：指在给予

4、预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗 的呕吐。难治性呕吐：指预防性或解救性止吐治疗均失败的病人。影响呕吐的因素化疗药物的种类，剂量，给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重 儿童和老年人呕吐轻引酒量：常大量引酒者呕吐轻静脉化疗药物致吐性强弱的分类 高致吐性：90%顺铂50mg/m2， Mechlorethamine，链氮霉素，环磷酰胺(1.5g/m2)，卡氮芥250mg/ m2 ，氮烯咪胺，AC,ADM 60g/m2,EPI 90g/m2中致吐性：30%- 90%顺铂1g/m2，环磷酰胺250mg/ m2 ,卡氮芥250mg/ m2 按不预防时呕吐发生的频率分：低致吐性：

5、10%-30%紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽昆，托泊替康，足叶乙甙，培美曲塞，甲氨蝶呤，丝裂霉素，健择，阿糖胞苷100mg/ m2 ，氟尿嘧啶,bexarotene, 米托蒽醌，甲氨喋呤250mg/ m2 ，塞替派很低致吐性：10%博来霉素,马利兰，氟达拉宾，长春花碱，长春新碱，去甲长春花碱，阿糖胞苷，贝伐单抗，门冬酰氨酶，甲氨喋呤90%甲基苄肼，六甲嘧胺中致吐性：30%- 90%环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑胺，去甲长春花碱，格列为低致吐性：10%-30%希罗达，氟达拉宾很低致吐性：10%瘤可宁，羟基尿，米尔法兰，巯鸟嘌呤，吉非替尼(gefitinib, irresa），厄罗替尼（erlotinib

6、, tarceva)按不预防时呕吐发生的频率分：止吐药物的机理和分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂:胃复安HT3受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药：苯海拉明NK-1（P物质）受体拮抗剂HT3受 体 拮 抗 剂:抗癌药物恶心/呕吐防治的基石 5-HT3受体拮抗剂作用机理 通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用 高选择性临床常用的5-HT3受体拮抗剂: 第一代5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 多拉司琼 第二代受体拮抗剂 alonosetron，帕洛诺司琼高选择性5-HT3受体拮抗剂 英文名通用中文名（商品名）上市时间生产公司

7、Ondansetron恩丹西酮 ( 枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼 (凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼 (呕必停)1992年诺华公司Ramosetron雷莫司琼 (奈西雅)2019年日本山之内公司Azasetron阿扎司琼 (苏罗同)1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼2019年安万特公司Palonosetron帕洛诺司琼2019 .7.25Helsinn Healthcare英文名半衰期（h)生物利用度常用静脉剂量常用口服剂量Ondansetron恩丹西酮 456%4mg/支, 8-12mg, 0.15mg/kg, 一日最大不超过32

8、mg4mg/片; 16-24mg/日Granisetron格拉司琼 8.960%3mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片; 1-2mg/日Tropisetron托烷司琼 860%5mg/支;5 mg/日5mg/片; 5mg/日Ramosetron雷莫司琼 9？0.3mg/支;0.3mg/日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司琼 910mg/支; 10 mg/日Dolasetron(Anzemet)7.575%20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kg or 100mg50,100mg/片;100mg/日Palonosetron帕洛诺司琼0.25mg

9、/5ml, 3ug/kg or 0.25mg高选择性5-HT3受体拮抗剂的特点 第一代 受体拮抗剂第一代5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼 ,格拉司琼,托烷司琼 ,多拉司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均1500mg/m2 ，或dacarbazine 667例可评价病例止吐方案: Palonosetron: 0.25 mg, IV, Palonosetron: 0.75 mg, IV, Ondansetron: 32mg, IV 67的患者预防性应用皮质类固醇 结果：对呕吐的完全控制率（）Palonosetron (n=223)Ondansetron(n= 2

10、21)急性呕吐的CR率(024hr) P or O 单药 (%)59.257.0 P or O +DXM (%)64.755.8迟发性呕吐的CR率(24120hr) P or O 单药 (%)45.338.9 P or O +DXM (%)42.028.6结论：palonosetron对高剂量顺铂所致急性恶心/呕吐的完全控制率与Ondansetron相似, 对迟发性恶心/呕吐的完全控制率梢好于OndansetronP0.05Palonosetron对中致吐性化疗药物的止吐研究 ( Study 99-03)N=563, 平均年龄为55岁化疗方案:CBP, DDP(50mg/m2),CTX(25

11、mg/m2),EPI,CPT-11,MTX(250 mg/m2) 止吐方案随机分三组: Palonosetron 0.25mg Palonosetron 0.75mg Ondansetron 32mg不使用皮质类固醇药物受试患者主要为女性（77）和白人（65）首次化疗病例占总病例的54Grella. R, et al. Ann Oncol. 2019 Oct;14(10):1570-7. 结果：对呕吐的完全控制率Palonosetron 0.25mg(n=189)Palonosetron 0.75mg (n=189)Ondansetron32mg (n=185)PCR%(024hr)81.07

12、3.568.60.01CR% (24120hr)74.164.655.10.01CR%(0120hr)69.358.750.3 8mg迟发性呕吐:单用控制率45左右 地塞米松 8mg, p.o., bid.副作用: 体液潴留, 情绪改变, 失眠, 胃溃疡, 血糖升高Aprepitant(阿瑞匹坦）:NK1（物质）受体拮抗剂P物质:P物质存在于中枢神经系统的孤束核和最后区里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用Aprepitant（阿瑞匹坦）:为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂

13、和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效不单独应用用法:化疗前125mg 口服,或fosaprepitant 115mg,iv 化疗后80mg, 口服, 连用2天 Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心/呕吐 2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制高剂量顺铂70mg/m2,90% 以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案： A组(n=516)： 昂丹司琼 32mg, d1,（对照组） 地塞米松 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 B组

14、(n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1（ Aprepitant组） 80mg,d2-4 昂丹司琼 32mg, d1, 地塞米松 12mg, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4 结果：对顺铂引起的恶心/呕吐的完全控制率结论: 加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐 控制率（分别提高了和） Cancer. 2019 Aug 15;104(4):864-8 Ondansetron +dexamison(n=516)Ondansetron +dexamison+ Aprepitant(n=522)急性呕吐49%71%迟发性呕吐32%67%

15、5天内的总CR率46%61%特殊类型恶心呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效第二代受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效, 完全控制率45%左右 地塞米松+5-HT3受体拮抗剂 单一5-HT3受体拮抗剂 格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松地塞米松单药Aprepitant+地塞米松提高疗效,完全控制率在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明多中心、随机双盲临床试验比较安慰剂、

16、昂丹司琼以及昂丹司琼联合地塞米松预防顺铂所致的迟发性呕吐 高剂量DDP70mg/m2 ，n=640例 急性 呕吐 控制方案 昂丹司琼 8mg, iv 地塞米松 20mg, iv,d1 迟发性呕吐控制方案, 随机分为4组; A组:安慰剂 PO, Bid B组: 昂丹司琼 8mg, PO, Bid , d2-6 C组: 昂丹司琼 8mg, PO, Bid, d2-6 安慰剂 d2-6 D组: 昂丹司琼 8mg, PO, Bid, d2,3 地塞米松4mg, PO, Bid , d2-6 结果 安慰剂 N=125 昂丹司琼 N=214昂丹司琼+地塞米松 n=66迟发性呕吐完全控制率 27% 27%

17、45%结论：大剂量顺铂治疗迟发性呕吐的发生率78%昂丹司琼对预防顺铂引起的迟发性呕吐无明显疗效昂丹司琼联合地塞米松对顺铂所致的迟发性呕吐的控制优于昂丹司琼单药J Clin Oncol. 2019 Jun;15(6):2467-73. 5-HT3受体拮抗剂增加地塞米松对化疗迟发性呕吐的控制吗?Roila, et al. N Eng J Med,2019迟发性呕吐的发生率(%) DEX alone 46%(n=134)DEX+ granisetron 49%(n=130)granisetron 66%(n=134)Tsukada, et al. Eur J Cancer, 2019 Dex alo

18、ne26%(n=70) Dex + ondansetron25% (n=71)Latreille, et al. J. C. O, 2019 Dex alone64%(n=216) Dex + ondansetron63% (n=219)15-60%前驱性呕吐的发生率关键在于预防预期性呕吐的预防各类止吐药疗效均不理想关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐 的发生行为干预疗法： 放松/系统脱敏疗法 催眠/诱导联想 音乐 针灸抗焦虑和镇静 Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2 mg 口服，tid ，从治疗前一天晚 上开始 Lorazepam（氯普唑仑）：0.5-2

19、 mg 口服，治疗前一天晚上和治疗当 天早上突破性呕吐的治疗预防比治疗更重要根据病人的需要给予解救治疗 与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗 前已用5-HT3受体拮抗剂，则可选用胃复安海拉明、氟派 定醇、地塞米松和氯普唑仑等一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合强调按预期的时点给药，而不是按需（P.R.N）给药下一周期化疗前应重新调整止吐方案DDP连续多天化疗顺铂连续5天化疗的止吐推荐方案： 5-HT3受体拮抗剂：d1-5 地塞米松： 20mg,静脉/顿服，d1-5 8mg, 口服，每日2次，d6,7 4mg,口服，每日2次，d8 5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的疗效优于大剂量胃

20、复安+地 塞米松以及5-HT3受体拮抗剂单药NCCN止吐指南 高致吐性化疗药物的致吐方案NCCN推荐三药联合方案急性呕吐：Aprepitant（阿瑞匹坦）: 125mg,口服，d1, 5-HT3受体拮抗剂 恩丹西酮；格拉司琼；托匹司琼；Dolasetron；1 Palonosetron 地塞米松: 12 mg, 口服 or IV，d 1 20mg, 口服 or IV, d1（如未用Aprepitant） Lorazepam 0.5-2 mg PO or IV or 舌下， q4 orq6h,d 1迟发性呕吐Aprepitant（阿瑞匹坦） 80 mg, 口服，d2-3地塞米松: 8 mg ,口

21、服 or IV ， d 2-4 Lorazepam 0.5-2 mg PO or IV or 舌下， q4 orq6h,d2-4中致吐性化疗药物的止吐方案指南：急性呕吐：二联或三联方案：5-HT3受体拮抗剂+地塞米松或：Aprepitant（选择性病人）+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松迟发性呕吐：可视情况选择下列方案Aprepitant 80 mg PO d 2- 3 Dexamethasone 8 mg PO or IV ，d2-4 Lorazepam 0.5-2 mg PO or IV or舌下含服，q 4-6 h地塞米松 8mg, po/iv,qd, 或4mg, po/iv, bid (

22、首选）5-HT3受体拮抗剂单药口服或静脉胃复安 0.5mg/kg, po/iv ,q6h, 或20mg, qid 苯海拉明 25-50mg, po/iv, q4-6h低致吐性化疗的止吐方案推荐以地塞米松或胃复安为主的方案：地塞米松 12 mg /日，PO or IV 甲派氯丙嗪 10 mg， PO or IV，q4 - 6 h 胃复安 20-40 mg，PO，q 4-6 h;或 1-2mg/kg，IV，q 3- 4 h 苯海拉明 25-50 mg ，PO or IV， q 4 - 6 h Lorazepam, 0.5-2 mg， PO or IV，q 4- 6 h很低致吐性化疗的止吐方案一般不

23、推荐预防止吐药物如化疗后出现恶心/呕吐，推荐以地塞米松或胃复安胃主的止吐方案几个重要的原则目标是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予对中高致吐性化疗药物引起的恶心/呕吐可持续至治疗后4天内，这一时期内均给予止吐关注。止吐药给药途径：口服，静脉、经肛门、肌注口服与静脉给药同样有效，且更经济和安全采用最大生物学效应的最小剂量根据药物的致吐性强弱同时结合病人的特点来选择制定方案要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况： 肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心/呕吐重视止吐药物的副作用预防顺

24、铂所致的迟发性呕吐: 格拉司琼+地塞米松 VS 地塞米松 (随机、双盲、安慰剂对照)N=619例;高剂量DDP（69mg/m2)预防急性呕吐方案：格拉司琼+地塞米松迟发性呕吐，随机分为 A组: 格拉司琼：1mg,PO, Bid 地塞米松：8 mg, PO, Bid B组: 安慰剂：8 mg, PO, Bid 地塞米松：8 mg, PO, Bid结果：迟发性恶心/呕吐的完全控制率A和B组分别为52.1% 和54.5%结论：格拉司琼联合地塞米松预防大剂量顺铂所致的迟发性呕吐不优 于地塞米松单药Ann Oncol. 2019 Jun;9(6):661-6. 二 抗癌药物所致腹泻的处理化疗相关腹泻的发

25、生率药物/方案腹泻分度发生率5-FU iv bolus度12%5-FU iv bolus + IV CF所有 vs 度83% vs 37%5-FU civgtt度6-11%5-FU civ +IV CF度11%希罗达所有 vs 度48% vs 13%CPT-11（3周方案）所有 vs 度82% vs 32%FOLFIRI vs mIFL度13.9% vs 19% IFL vs IFL+avastin度25% vs 32%CapeIRI度47%FOLFOX vs XELOX度11% vs 19%Paclitaxel 度17%J.A. Maroun et al. Current Oncol, 20

26、19, 14(1):13-20化疗药物所致腹泻的一般处理原则推荐的处理步骤和原则 治疗前评估 腹泻次数,严重程度, 有无脱水, 发热, 伴随用药和食物 非药物处理: 停用容易引起腹泻的食物和药物 奶制品 辛辣食品 饮酒 含咖啡因的食物 高纤维素 和高脂肪食物 通便药 促胃肠动力药: 胃复安, 西沙比利 口服补液化疗药物所致腹泻的一般处理原则 J.C.O 2019,16:3169-3178针对腹泻的特异性治疗 轻中度腹泻 标准易蒙停治疗: 首剂 4mg, 以后2mg, q4h, 或每次不成形便后 观察8-12小时,如腹泻未控制, 可改用高剂量易蒙停. 高剂量易蒙停:首剂 4mg, 以后2mg,

27、q2h, 用药时间不超过48小时 重度腹泻 奥曲肽 静脉补液 抗菌素适应症开普拓所致腹泻的分类开普拓所致腹泻可分为：- 早发性腹泻- 迟发性腹泻开普拓药品说明书CPT-11所致的迟发性腹泻CPT-11引起的腹泻 急性腹泻: 用药后24小时内出现, 发生率9% 由胆碱酯酶被抑制有关 往往还伴有流泪, 多汗,唾液分泌增加,视物 模糊,腹痛 用阿托品处理有效迟发性腹泻:用药24小时后出现 水样便 发生率和严重程度与剂量和给药方案有关 单次给药中位发生时间为用药后第5天,每周方案为第11天 每3周350mg/m2, 腹泻发生率80-90%, 度占39% FOLFIRI vs IFL 的3/4度腹泻发生

28、率: 14% vs 25% 剂量限制性毒性迟发性腹泻发生机制 CPT-11 SN-38 SN38-G SN-38CPT-11进入体内被肝脏和周围组织的羧酸酯酶代谢成活性产物SN-38SN-38在肝脏被肝UGT1A1酶经葡萄苷酸化成SN-38GSN-38G随胆汁排入肠道，经肠道细菌的-糖苷酶作用又变成的SN-38部分CPT-11直接在小肠被羧酸酯酶代谢成SN-38肠道细菌的 -糖苷酶肝脏UGT1A1Michael M, et al. J Clin Oncol. 2019; 22(21):4410-4417肝脏和周围组织羧酸酯酶肠上皮细胞内的羧酸酯酶(CE)30%以原形排入肠道UGT1A:尿苷二磷

29、酸葡糖苷转移酶1ACPT-11所致迟发性腹泻的机理CPT-11引起腹泻的主要机理活性代谢产物 SN-38 对小肠局部的损伤小肠过度分泌和渗出CPT-11通过两种途径在肠道转化为 SN-38 CPT-11 30%以原药形式从胆道排泄, 在小肠上皮细胞的CE作用下转化为有活性的SN-38 CPT-11原药在肝脏经CE转化为 SN-38 SN-38 在肝脏经UDP-GT系统解毒代谢为无活性的 SN-38G SN-38G经胆道分泌入小肠, 部分经粪便排泄,部分在肠道细菌分泌的B-葡萄糖醛酸酶的作用下又转化为 SN-38CE: 羧酸酯酶SN-38对小肠的局部作用局部血管扩张小肠急性炎性反应上皮细胞空泡变

30、性: 回吸收功能杯状细胞肥大: 黏液分泌增加肠道局部 COX2 和 PGE2浓度增加Internal use only UGT1A1酶与CPT-11代谢UGT1A:尿苷二磷酸葡糖苷转移酶1A UGTs: 一类细胞跨膜蛋白，主要存在于肝脏。 主要功能：催化多种可溶性脂质葡糖醛酸 化，增加底物的极性，使其更好的被从体 内清除 UGT1A1: 是伊立替康代谢解毒过程中的关键酶。 UGT1A1的编码基因位于染色体2q37上。UGT1A1酶基因多态性 vs 酶活性 UGT1A1酶基因启动子的不典型TATA盒区具有一定的多态性，包括： 野生型UGT1A1(6/6) 杂合变异型 UGT1A1 (6/7) 纯

31、合变异型 UGT1A1(7/7） UGT1A1酶的活性受其基因多态性影响： UGT1A1(6/6) UGT1A1 (6/7) UGT1A1(7/7）UGT1A1 基因型与酶活性的关系 SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合变异型7/7和杂合变异型子 6/7时比野生基因型6/6明显降低，分别减少50，25。 各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。oestradiol-3-glucuronide :(E3G) Pharmacogenetics. 2000 Nov;10(8):727-39.荟萃分析： UGT1A1基因型与CPT-11所致腹泻的关系在高加索及亚洲人群中都有相关性在中高剂量组相关性明显(125 mg/m2)纯合变异型腹泻的风险是是纯合野生型的 3.69倍杂合变异型是纯合野生型的1.92倍Zhe-Yi Hu et al. Eur J Cancer. 2019 ，46（10）：1856国内研究发现： 野生型患者腹泻的发生率显著低于其他基因型患者； 3/4度中性粒细胞减少的发生率与不同的基因型无显著相关性，但野生型患者有降低的趋势。国内研究发现： 野生型患者腹泻的发生率显著低于其他基因型患者； 3/4度中性粒细胞减少的发生率与不同的基因型无显