麻醉药物与肝脏

1、麻醉药物与肝脏1 肝功能异常影响药物代谢2 BUT!WHY?HOW?3 肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：氧化、还原和水解反应；结合作用。肝脏的药物代谢作用4 （一）第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而

2、增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下：5 药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。药物与P450结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子的转移。药物与氧化型P450结合，此时血红素的铁为三价铁（Fe3+），通过NADPH还原酶的作用，将NADPH的电子转移给P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe2+）。还原

3、型的P450药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型（Fe3+）。如此反复循环，使药物进行第一相的代谢。6 一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。7 （二）第二相反应 药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变

4、其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。 药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸盐”（PAPS）含量有一定的限度。如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造成肝损害。8 除了药物的生物转化外，肝脏对药物代谢的第二个重要功能是将药物从胆汁排泄。一般来说，分子量大于400-500的化合物，主要直接从胆汁排泄。分子量小于300

5、的物质进入血液，从肾脏排出。从胆汁排出的药物，大多是已经通过第一相和第二相生物转化后已形成的结合代谢物，但也有少数未经转变或仍呈活性状态的药物。肝脏对后者的排泄能力，直接影响到该药在血液内的浓度。经胆汁排入肠道的结合代谢产物，为高度水溶性，不易从肠道吸收，随同粪便一起排出体外。但有些代谢物，在肠壁或细菌的某些水解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉结合物，又成为脂溶性，可以从肠黏膜吸收，进入门静脉系统，形成“肠肝循”，使药物作用的时间延长。另外，在肾功能减退时，肝脏对药物的排泄可能是一个重要的代偿手段。肝脏对药物的排泄9 肝脏疾病时，除了肝脏的药酶系和结合作用的改变可以影响药物代谢外，还有其他

6、一些重要的因素亦影响药物代谢和血浓度，包括肝脏的有效血流量，肝细胞对药物的摄取和排出，有效肝细胞的总数，门-体血液分流，胆道畅通情况，血浆蛋白浓度和药物的吸收等。肝脏疾病对药物代谢的影响10 药物通过肝脏的总消除率（包括与肝组织结合、肝脏代谢及胆汁排泄的速率），可用药物进出肝脏的速率差表示： 药物消除率=QCA-QCv（肝血流量*进肝脏的血药浓度肝血流量*出肝脏的血药浓度）11 药物的肝脏清除速率与药物进入肝脏速率的关系，可用肝摄取率（extractionratio；ER）表示，它是指药物从门静脉（口服途径）通过肝脏消除的分数。肝摄取率可介于0-1之间。如ER为0.5，表示该药从门静脉进入肝脏

7、后有一半被消除，其余（1-ER）通过肝脏进入大循环。最近提出肝脏消除率可更好地表明药物在肝脏的清除与进入肝脏药物浓度的关系，它指单位时间内有多少量（ml）血浆所含的药物被肝脏所清除。 肝脏清除率（C1H）=QER12 肝脏对各种药物的摄取率不同，对于高摄取率的药物（ER1.0）肝脏的内在清除率（C1in1）很高，血浆中的药物通过肝脏时几乎可全部被清除，药物的肝清除率几乎等于有效肝血流量。这类药物的清除受血流量影响大，称为流速限定性药物。肝摄取率高的药物，受血浆蛋白结合的影响较小，口服后首次通过作用非常显著。对摄取率低（ER0.2）的药物，肝脏的内在清除率低，受到药酶和结合酶系的影响大，而受血流

8、量的影响较小，称为能力限定性药物。这类药物受血浆蛋白结合影响较大，其首次通过作用不明显。13 由此可见，肝病时药物清除的改变很复杂，与药物本身的理化特性也有关。一般来说，药物代谢和清除的影响，与肝病的严重程度成正比。急性肝炎时改变较轻而短暂，失代偿期肝硬化时则较为显著。例如在肝硬化时，保太松、氨基比林、安定、利眠宁、甲磺丁脲、氯霉素和西米替丁等的半衰期延长，肝脏的清除率降低。在慢性或严重肝病时，由于肝脏有效血流量降低，口服给药后使一些高ER药物的首次通过作用受阻，生物利用度增加，药物清除减慢，血药浓度升高，如水杨酸类、普萘洛尔（心得安）、氯丙嗪、利他林、吗啡、哌替定（度冷丁）等。在严重肝病时，

9、由于大脑的GABA、安定和吗啡受体增多或其敏感阈值降低，即使给于正常1/2-1/3剂量也可诱发肝性脑病。14 麻醉和手术主要是通过改变肝血流量而影响肝功能，肝血流量的变化取决于：体循环的动脉压（肝动脉压） 内脏血管阻力（门静脉压）中心静脉压（肝静脉压）肝血流量减少，会引起肝细胞供氧不足，缺氧会造成肝细胞的脂肪变性，甚至坏死。手术、麻醉对肝功能的影响15 吸入麻醉药在低氧条件下，重复吸入氟烷课引起“氟烷肝炎”，是应为氟烷代谢产生无机氟化物，引起肝细胞损伤所致。甲氧氟烷可引起类似氟烷肝炎的结果。恩氟烷、异氟烷、七氟烷小部分在体内代谢，大部分以原型有肺排出，对肝功能影响不大，由以七氟烷最轻。16 静

10、脉麻醉药 应用静脉麻醉药时间越长，重复给药的次数越频，在体内的蓄积量越大，对肝功能抑制作用越重。硫喷妥纳75%与血浆白蛋白结合，并在肝内代谢，用于肝功能减退或低蛋白症病人，无明显肝功能抑制 氯胺酮大部分在肝内经细胞色素酶P450代谢。17 丙泊酚：由肝脏代谢为水溶性复合物，由肾脏排泄。丙泊酚的肝外代谢也增加丙泊酚的总清除率。氯胺酮：由肝微粒体酶系代谢为去甲氯胺酮，其活性为原药的30%。氯胺酮的HER约为1.依托咪酯：在肝脏代谢为无活性的产物。具有较高的HER，所以其清除率也受肝血流减少性疾病的影响。由于快速再分布，诱导后迅速恢复。18 苯二氮卓类和阿片类药主要由肝脏代谢并依赖于肝脏血流，在肝病病人消除半衰期显著延长。此外，此类药物与血浆蛋白结合，低蛋白血症的病人，由于血浆游离药物的水平升高，使药效增强。19 瑞芬太尼代谢不受血浆胆碱酯酶及抗胆碱酯酶药物的影响，不受肝、肾功能及年龄、体重、性别的影响，主要通过血浆和组织中非特异性酯酶水解代谢，大约95%的瑞芬太尼代谢后经尿排泄，主代谢物活性仅为瑞芬太尼的1/4600。20 局麻药 酯类局麻药如普鲁卡因主要有血浆和肝内胆碱酯酶水解；酰胺类麻醉药如利多可因在肝内通过微粒体氧化酶和酰胺酶代谢。所以 局麻药用于肝病病人，应限制剂量。21 肌松药 去极化肌松药如琥珀胆碱，由血浆胆碱酯酶水解，在肝功能损害病人，因