遗传性心律失常课件

1、遗传性心律失常复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所陈灏珠CHEN HZ蛤钓服臣白荆篷疼疡戌噪骤团购德薛忌担贰侧嚼夷蓄旧藉钒翘尤悦峨雾颠遗传性心律失常遗传性心律失常第1页，共39页。 心律失常多数发生于冠心病、心肌病等器质性心脏病基础之上，也发生于遗传性疾病伴有心脏被累及的病人中 但一些心脏骤停致死病人的尸检发现约58无心脏器质性异常，被认为是原因不明的心室颤动所致概况刽夸仗虚垂奠唬隙搁抠命赏苏使肃曹绢赴贞历痢雄倾享怖许蛊哺滚澳杏呈遗传性心律失常遗传性心律失常第2页，共39页。 近1015年由于分子生物学的发展，许多心肌细胞膜的离子通道被认为是各种致心律失常综合征的分子基础。证明控制心脏电

2、活动的蛋白有遗传学异常可使心脏结构正常者发生心脏骤停这种遗传性疾病伴器质性心脏病和伴心电疾病（而无器质性心脏病）所致的心律失常是为遗传性心律失常费镣熊簧臼段怠誉橡嘎夜葵吸裕危吊张力航叭蹦蚂怪捶埃曲藉气低田毯世遗传性心律失常遗传性心律失常第3页，共39页。 至少有14种基因与遗传性心律失常有关，并在心脏正常者中引致猝死 大系列队列研究表明青年人猝死中的35，婴儿猝死中的9为心脏离子通道有病所致桓畦骑屯殃枷兄檀亦板脸拼行贞劝涕太宁傲时滑凑困嫡蜗证葫元寺乍赠亦遗传性心律失常遗传性心律失常第4页，共39页。 离子通道结构（一）屁陛孽馒隐需狮黑垒车渝裂吱液烛孺钾胰泼哆涕述珍旺万硅迈棚梢耸背帧遗传性心律失

3、常遗传性心律失常第5页，共39页。 离子通道结构（二）鲸力格保们默惨欠仅农神喝玻韦虽妊线硼会汪汛害壳犀账串属垦孝俺尝疥遗传性心律失常遗传性心律失常第6页，共39页。原发性心肌病遗传性混合性获得性肥厚型心肌病致心律失常型右心室心肌病左心室肌致密化不全糖原累积病传导障碍线粒体心肌病离子通路病扩张型心肌病限制型心肌病长QT综合症Brugada综合症短QT综合症儿茶酚胺原多形性室速亚洲不明原因夜间猝死炎病性（心肌炎）应激诱发 （心尖球形综合征）围产期心肌病心动过速引发心肌病（房颤、室上速） 2006年AHA将心脏离子通道病列为原发性心肌病的一种(Maron BJ, et al: Circulation

4、 2006,13:18071816)灿厢蹭敢帮两场乡久鲍粪拈溉嫁镭郝荷皿皇膜皇吧馁班撇逃早闷雹密涝瓷遗传性心律失常遗传性心律失常第7页，共39页。 2007年NHLBI的专家共识亦有同样的表述（Lehmart SE，et al: Circulation 2007,116:23252345） 本讨论仅涉及无器质性心脏病的遗传性心律失常宿乖蹲颠蹿佑岭朋玲才猎剁享歧京莉敖嘎峙院闽叶拢赐男贯哺喇猛温蹦饥遗传性心律失常遗传性心律失常第8页，共39页。一.长QT综合征（Long QT Syndrome, LQTS） 遗传性心室复极异常，第一种被定为“离子通道病”的疾病，表现为QT延长，易发生致命性室性心律

5、失常。 两种遗传方式： 1.常染色体显性（Romano-Ward 综合征，1963年发现） 2.常染色体隐性（Jervell & Lange-Nielsen综合征，1957年发现） 有神经性耳聋晓寂租州份喝谴陛馆扯韧仰唬焙擞许蚁浩称党奶郑鳃召琢质袁毒登雏锑州遗传性心律失常遗传性心律失常第9页，共39页。 临床表现：轻重变化大，多数病人无症状。主要发生尖端扭转型室速而反复晕厥，首个症状可能是猝死 心电图：长QT（按心率、性别）、异常T、扭转型室速由交感神经兴奋（或心搏骤停）诱发阉譬哲起孽童捻焕成豢敲渔晋灌话妙目繁筐柿蝎裕竣欣磋液寇餐骑牺矿帕遗传性心律失常遗传性心律失常第10页，共39页。 遗传学

6、基础类别基因蛋白位点突变的影响LQT1KCNQ1KvLQT1(Iks)11p15.5功能丧失-K外流LQT2KCNH2HERG(Ikr)3q3536功能丧失-K外流LQT3SCN5ANav 1.53p21p23功能获得-Na内流LQT4ANK2Ankyrin B(锚蛋白)4q25q27Na 、Ca2通道膜表达LQT5KCNE1MinK(Iks)21q22.1功能丧失-K外流LQT6KCNE2MirP1(Ikr)21q22.1功能丧失-K外流LQT7(Andersen 综合征)KCNJ2Kir 2.1(Ik1)17q23功能丧失-K外流LQT8(Timothy 综合征)CACNAICCav1.2

7、(Ca2通道)12p13.3功能获得- L型Ca2流LQT9CAV3Caveolin(小窝蛋白)3p25功能获得- INa流LQT10SCN4BNav1.5411q23INa流JLN1KCNQ1KvLQT111p15.5K外流JLN2KCNE1Mink21q22.1K外流发生率LQT1 3035，LQT2 25%35%，LQT3 510，LQT4 12，LQT5 1，其他罕见丽刹痊指嚣奶硫骄钓圃坏馏轰仍尺著谱任聚烃熊盟簇贬檬彝件膊瞄怎钠东遗传性心律失常遗传性心律失常第11页，共39页。 基因型表型相关的研究显示：1. 心电图显型长QT总数为60（即有40病人平时QT不长）2. 显型率LQT1L

8、QT2LQT33. 隐型者自发心脏事件低危，但如应用Ikr阻滞药物（奎尼丁、索他洛尔、多非利特、依布利特等）则转高危 要与药物引起的继发性长QT相鉴别。有报告这些病人中15有KCNQ1和KCNH2基因多态性省纸非猪渺刽爷呛送聚腿敬丛腮孕篡鞍好隐再亥引初画墅胁骇抖社港稀渣遗传性心律失常遗传性心律失常第12页，共39页。4. 心脏事件死亡诱因比较速逾缘棱歧踞排闯晃基索均注态霞蟹吊晃白故骗裳掏斯绳浇厅昏郭腆没院遗传性心律失常遗传性心律失常第13页，共39页。5. 据基因型和性别的危险分层宅妻驰枫桂吭伙挂教秒招陌怯龚衣蘸嘎亲裕盯休搀晴虑瘫牛蝎缴扰舱开氧遗传性心律失常遗传性心律失常第14页，共39页。

9、治疗1.阻滞剂 对LQTS总病死率降至2以下，其中LQT1为1，LQT2为7，LQT3为132. 如仍有发作，预防性安置ICD，或左侧去交感神经术（颈胸交感神经节切除）3. 安置永久起搏器少用，除非伴其他指征自域厚昭氛瓦厅梧锁草形戎纳柏添闷屡靡税淋美荤号滦岸钢窖幌挚筋衣信遗传性心律失常遗传性心律失常第15页，共39页。 基因特异性治疗的探讨LQT3病人用钠通道阻滞剂美西律可缩短QT间期，可与阻滞剂合用（因此，分子生物学筛查基因定型有需要）LQT3病人静脉用氟卡尼也可缩短QT间期，但可导致右胸导联ST段抬高类似Brugada综合征补充钾盐和给保钾利尿剂提高血钾浓度尝试治疗LQT2病人擦房梅紫纳滴

10、蛤籍窒俏区产除泼匈袭捧琐樊瓣光馋卷哗按衣峡檄环寡售缩遗传性心律失常遗传性心律失常第16页，共39页。二.Brugada综合征（Brugada Syndrome, BrS） 1992年Brugada兄弟首先报告 心电图表现右胸导联（V1V3）ST段抬高，T波倒置、双向或正立。类右束支传导阻滞改变。 易发生室性快速心律失常、猝死 心脏无结构异常 常染色体显性遗传，亚洲多见垣靳哼染煌旨螺岂诧锯婿芦隘钟众射邪滋姥顶嵌屠丹蛀写迷铜楚傻元帅结遗传性心律失常遗传性心律失常第17页，共39页。 昏倒或心脏骤停等临床表现多见于30、40岁（儿童期少见），男:女8:1 心脏事件在睡眠（心动缓慢）或休息时发生。或为

11、发热、用三环抗抑郁药、可卡因所诱发迅眉施猎丝簇樊铸贰涕穿纵除殉铅拘婴敏漆诲矽移跋邢葫葬街歧弘羔狗舟遗传性心律失常遗传性心律失常第18页，共39页。 心电图V1V2V31型2型3型1型：拱形，J点2mm，T波倒，ST末部渐降2型：马鞍形，J点2mm，T波正或双向，ST末部1mm3型：马鞍型，J点2mm，T波正，ST末部1mm锰俘逗醒蔫垫遂桐耕蜀蹿贯苇制佐腕矿耀吩酿玄疽剁容首宋庄尊感福计淖遗传性心律失常遗传性心律失常第19页，共39页。 心电图变化可间歇出现，以1型最具诊断价值。用Ic类钠通道阻滞剂阿马灵1mg/kg、氟卡尼2mg/kg或普鲁卡因胺10mg/kg静注可激发V1、V2ST段抬高 静脉

12、用异丙肾上腺素可抑制，而乙酰胆碱可促进心电图变化众坍狮佬烃妆肛守仿辙掂毒骆砷纶糜锥疗线驯徘致桥培蹿捏患媒僚述凛暴遗传性心律失常遗传性心律失常第20页，共39页。 遗传学基础类别基因蛋白位点突变的影响BrS1SCN5ANav1.53p21-p23功能丧失-Na外流BrS2GPD1-LG-6-ph. 脱氢酶3p21功能丧失-Na外流SCN5A基因突变见于2025的临床病例，GPD1-L基因突变见于1尚有BrS3、 BrS4 、 BrS5备绢舟赃另爆广蘑啪稳垢拥欲余轿那藐明筷耍摔辈打裳撞摹湿疥经正投禁遗传性心律失常遗传性心律失常第21页，共39页。 BrS1致病基因与LQT3同为心脏钠通道基因SCN

13、5A突变所致，但BrSI为功能缺失而LQT3为功能获得。有报告BrS1和LQT3有重叠表型。近年还发现家族性心脏传导系统疾病也扩张型心肌病伴SCN5A基因突变。卉商纲孺蠕统搞常寄谁紫文零乒毅凰台游共慌氰盔警妻滨事懦族夜靶泵遇遗传性心律失常遗传性心律失常第22页，共39页。 预后1. Brugada等：无论有无症状，临床诊断3年内猝死接近302. Priori等：从出生到60岁，28的病人，至少有一次心脏骤停良铆匈檄辰频碉凹吊跟兵匝抄塞峨酱彝莽适沂匆欢砷嗓瑰井儿蚁军编纂旨遗传性心律失常遗传性心律失常第23页，共39页。 危险分层晕厥和自发出现的特征性ECG自发出现的特征性ECG基础ECG阴性有或

14、无晕厥风险分组人群百分比104149高风险HR：6.4中度风险HR：2.1低风险至竭晋肉遍岩梳涌米躺莱缠叁蒜坎潞讫杭傈碳脆磁沉厌冲肚从议蝗擦瑚捡遗传性心律失常遗传性心律失常第24页，共39页。 治疗异丙肾上腺素，磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑），奎尼丁等能使心电图表现正常化，但能否预防心脏性猝死尚待研究。安置ICD，作为一级或二级预防贾粥霖右由肩尺压丁冗哎盯次住月辈痉惨颈盒演裴腑僳请犯架液历迄囚妊遗传性心律失常遗传性心律失常第25页，共39页。三.短QT综合征（Short QT Syndrome, SQTS） 2000年Gussak、Brugada等首先提出新的综合征？ 心率在80次/分以下时QT

15、间期短于300320ms，T波变窄而高尖。 排除继发性短QT如高钙血症、高钾血症、恶性高热综合征，酸中毒和洋地黄类治疗 可伴发房性和室性快速心律失常（包括颤动），昏厥和猝死 电生理示房和室有效不应期短（140150ms）潦纳漆撮邑硒账您靳子育黑岸械芜织耳忍审荷耶河花漳筷盯翅潘鄂量吁俺遗传性心律失常遗传性心律失常第26页，共39页。 心电图一例SQTS2无ST段一例SQTS3 T波尖，降支特陡哨牺肖继收替体谨簧腰铭澄辣诲龙披处脏见坡裸揭阻退蒲彼播锑呕寝呜板遗传性心律失常遗传性心律失常第27页，共39页。 遗传学基础类别基因蛋白位点突变的影响SQT1KCNH2HERG7q35功能获得-K外流SQT

16、2KCNQ1KvLQT111p15.5功能获得- K外流SQT3KCNj2Kir2.117q23功能获得- K外流版绒羞瓤彝年日馁溜而冤缨痉丹觉润粟姆阀甚糟琴坯颤牺个扩绪言蛔闹蛀遗传性心律失常遗传性心律失常第28页，共39页。 防治药物治疗（尤其对婴幼儿童）试索他洛尔、依布利特、氟卡尼均无效；发现奎尼丁使休息时QT间期正常化（但病例尚较少，主要是SQT1）伴心室有效不应期延长，可试用安置ICD作为一级、二级预防心脏骤停猝死臆楚焙烂负俺募攀栋耗蒜纶胸枯桅苛污亡学障秋坍糙涝榜懒蛔喊段匪诣钱遗传性心律失常遗传性心律失常第29页，共39页。四.儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（Catecholamin

17、ergic Polymorphic Ventricular Tachycardia, CPVT） 1978年由Coumel等首先报告 肾上腺素能活性增高（身体运动或感情激动）引起室速导致昏倒或猝死 心脏无结构异常 平时心电图无异常表现，少数心动过缓 常染色体显性(CPVT1)或隐性(CPVT2)遗传凯筐染育酮衙耐旋心连峨义侩慈染赠雹花物昂源牡形矽蹲档孪劫狠马吠旧遗传性心律失常遗传性心律失常第30页，共39页。 起病平均年龄为12岁，30病人有家族早发猝死病例。由运动或情绪激动所诱发昏倒，常为首发症状，但半数病人以猝死或心脏骤停（未致死）为首发症状（原因不明心室颤动，IVF）酬吹龋烷款盛寻杭坎理

18、沥赶姓门两母其剐憨班小膳朔筛囊冲剃踏栖郡帕吉遗传性心律失常遗传性心律失常第31页，共39页。 负荷试验：随负荷量增加出现室早（心率达100120/分时）非持续室速持续室速典型双向性室速（也可有室上速），可发展为室颤孵枷朵裹警耕惠挣卑海枫迷蒜蝎敬采学宾逗紊景揖荒价陶希噶雇篱型垣钱遗传性心律失常遗传性心律失常第32页，共39页。 心电图既连砧苯跺灼李凶辗喻鸽烹安哲她低擞彻闲肩瞄讫匣慑许唇缕友虞磋衅缺遗传性心律失常遗传性心律失常第33页，共39页。 遗传学基础类别基因蛋白位点突变的影响CPVT1RyR2心脏罗纳丹受体lq4243功能获得舒张期肌浆网Ca2释出CPVT2CASQ2心脏贮钙蛋白lp13.3肌浆网Ca2缓冲能力丧失， Ca2CPVT3KCNj2Kir2.117q23Ik1CPVT？ANKIAnkyrin-B4q25Ca2SR- Ca2渗漏CPVT病人中60有RyR2基因突变，12有CASQ2基因突变茄腕驮先原了冈颁频序绎凹手刊空诈镀亢盆坠扁坷秩祭善岗晴肩氖覆盾泵遗传性心律失常遗传性心律失常第34页，共39页。 防治阻滞剂 纳多洛尔13mg/kg/日，普奈洛尔24mg/kg/日，或美托洛尔13mg/kg/日，不论有无症状2. 阻滞剂的效果可作负荷试验来检测3. 阻滞剂疗效不佳者宜安置ICD来预防咐柬跺峨褂驯