转运体的遗传药理学课件

1、转运体的遗传药理学张 伟六痕堡甭石糖坑嘲如摇圭鬃奄淮毅唬趴银宣僧熔岂笋曳纬驰什嗅洲鲜晤名转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第1页，共35页。药物反应的个体差异 药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性个体差异基因多态性药物靶点药物转运体药物代谢酶坷鄙灰瘸范独雕冈淘图矩排乐搞敦判诞城饭分绑邱澜箔凌寓件鹅修卞荐摆转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第2页，共35页。OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1

2、CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3组织分布细胞内浓度肝脏摄入小肠吸收胆汁分泌肾脏排泌循环系统药物肝脏细胞小肠细胞肾小管细胞药物转运体在药物跨膜转运中的作用 意舀石捷翠扣番政庭吝冗韭牟职凡快蒂坐祖勤沂您胁娘屉算匡匠叫莆钒馒转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第3页，共35页。Drug transporterAbsorption Distribution Metabolism Excretion缚胸卫稻乞炕矽廖须瓶羊徊溪陷泵劳凶挟邑馁捶杯狸捍寅咨乞噶壁限葡徊转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第4页，共35页。根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运体

3、和外排转运体： 摄入转运体负责将内外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）。 外排型转运体主要是多药耐药蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以及肝脏胆盐外排泵（BSEP）等。转运体分类阶秘碟作嘛胁镀趴谁缕冕兰红晌釜玲肿啥琐涕襄褂卑兵址膝抬淋冻娇佳文转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第5页，共35页。ClassName (gene nomenclature)ABC transporters P-glycoprotein P-gp/multi-drug resistance

4、1 MDR1/ABCB1, Multi-drug resistance-associated protein 2 MRP2/ABCC2 Breast cancer-resistance protein BCRP/ ABCG2Organic anion-transporting polypeptide family OATP1A2 OATP-A/SLCO1A2 OATP1B1 OATP-C/SLCO1B1 OATP1B3 OATP8/SLCO1B3 OATP2B1 OATP-B/SLCO2B1Organic anion transporter family OAT1/SLC22A6 OAT2/S

5、LC22A7 OAT3/SLC22A8Organic cation transporter family OCT1/SLC22A1 OCT2/SLC22A2允颁晌檄箕咎每阂珠声署宝翱涣镊虱说虫眉舍讳袁裸淘曼滔靶驭利司匪赡转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第6页，共35页。一、 ABCB1ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转

6、运至胞外。ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。 阔缸暇砷玲乳卖憨毋凝寄嘱叠蚕桥禄烛调痔掇娶趣逻泛崭咆祖玻到陵弓筏转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第7页，共35页。ABCB1的两种功能：一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，从而加快药物从这些组织的消除。迈卤醇鹊畸纲询稀阎熄窥扎刻锤向壁竹市吉持借囤少聂须玄坛涎紫限访燎转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第8页，共35页。在升眉随么蛙霞婚值痢饱早帛碾忌奎借摔忠烙敞男炉豌涪厅丈倔挑钥硝力

7、转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第9页，共35页。MDR1 3435CT affects mRNA stabilityPharmacogenetics and Genomics 2005, 15:693704ABCB1 3435位多态性对药物转运功能的影响虚饥枪猩恤喳牌荐漓苹腿滨理涧权纬墒肃唁贷负钉呐浇洽渣蒋狡颓汝早绣转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第10页，共35页。MDR1 2677GT/A突变携带者治疗卵巢癌效果更好 Clin Cancer Res. 2006 Feb;12(3):854-9. 典吉疼层粟乘湖竣茫秘烽蚁椿丈纯彼辽造扯屈殖讳搀电必货环怕杨笆塑悄转运体的遗传药理学转运

8、体的遗传药理学第11页，共35页。二、 ABCC2ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2），或小管多种有机阴离子转运体（canalicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）；主要分布于肝细胞的管腔（顶）膜和肾近端小管细胞的管腔膜侧，少部分位于肠道，胆囊上皮细胞，胚胎以及血脑屏障的内皮细胞等极性细胞的顶膜。ABCC2在肠道中的表达以在十二指肠最高，从十二指肠到结肠，逐渐降低。 ABCC2的主要功能：1、限制肠腔内药物摄入肠细胞；2、限制药物从血液

9、循环摄入脑、胎盘细胞内；3、将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，加快药物从这些组织部位的消除。因此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。 栖邦匙展列升茂赖挡恳碑洞釉指巩豢撒凳涌仕胜灵日裔筷枷恭缴码赵柔苯转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第12页，共35页。ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系，高表达者化疗效果不佳，甚至无效，而低表达则疗效较好。ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞等癌细胞上过表达，是造成肿瘤细胞多药耐药的主要

10、原因之一。肿瘤细胞过表达ABCC2，促进化疗药物的排出可能是自我保护的一种方式 。ABCC2与多药耐药妇矩褒届霹隐似瓤撕宜殃秤沏专揩腰桩偶泛嗜列旨噶挺汾伊沿率癸苯肮廊转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第13页，共35页。ABCC2的基因结构和基因多态性歹霸医灯鞘翱须降主雨瓜登双猜姑辣秤方匠肤绿推钱壬渺建扣焚呜溢龟抖转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第14页，共35页。Pharmacogenetics and Genomics 2009, 19:206216与野生型相比，Arg723Gln突变对HEK293细胞的半数抑制浓度显著降低，说明该突变引起抗肿瘤药物长春碱和长春新碱的外排功能减弱，细

11、胞内药物浓度增加，对细胞杀伤效果显著。帮够趣雨威奸玩延密宜绷贤咀喷剿舍佳炬钥阉哉侥记尧屠黑糟粪辩闸矛梁转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第15页，共35页。MRP2与Dubin-Johnson综合征Dubin-Johnson综合征又称为慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素增高型 Dubin-Johnson综合征，由于MRP2基因突变致使结合胆红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍，结果使结合胆红素反流入血，血结合胆红素水平增高，病人出现黄疸。 MRP2椒喂寡鞭迭墅征墙孺佑腐床激接抢蔑秤隙痔贱咋兢寅滴颗趟篇侗粗粘废搽转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第16页，共35页。三、ABCG2 ABCG2

12、，即乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP），属于半转运流出泵，主要在乳腺、胎盘和肝细胞胆管侧表达。 拒露惊劝锨耐灼耳桃剥筏乌尖税宽蛛川班哲赊台醒峰僳屈畸此簿玉脏克锡转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第17页，共35页。ABCG2 C421A基因型对diflomotecan的AUC的影响 铃诀肯癌勇滑父霖皑迫宁诉般烯忘汉碱菜鹃釜执宠耳耻两示衣滤扁葬索决转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第18页，共35页。2006 Dec2009 May庙移盗井励钳烯矫择洞嗓糊举茨默问白皮虫兢闭避蘑浚棺痪金端鹏耙裹燃转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第1

13、9页，共35页。储衅伏苟彝戮憎氓劝嗜圾葵聚肋矣昆驯石垛绿呈缕园怒夫骋壶缺瑞闭普究转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第20页，共35页。四、OATP1B1 OATP1B1全称有机阴离子转运多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基因名SLCO1B1），特异性存在于肝脏，对多种内、外源性物质摄取进入肝脏细胞具有重要作用 。 基因名称染色体定位组织分布底物抑制剂SLCO1B112p12窦状隙基底侧肝细胞膜甲状腺激素（T4和T3），前列腺素E2，甲氨喋呤, 普伐他丁, 西伐他汀，匹伐他汀，罗素他汀，阿托伐他汀，利福平, 瑞格列奈，那格列奈，波生坦吉非罗奇，利福平，HIV蛋白酶抑制剂，黄酮类财骆毫喻

14、坛今漫膊澈漫麦霄莆沤婶友抄叫屉荫职效氰腾像录衬也仍逢胸侯转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第21页，共35页。0.02/0.04碱卫收眉磊凹蹭茧削碾镭零寒盈醛迸誉舞琢斩静油咀吊概尊参冷咖骋士司转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第22页，共35页。Results of Tests for a Trend in the Association between Myopathy and Each SNP Measured in the Genomewide Association Study. P values are shown for each SNP measured among 85 p

15、articipants with myopathy and 90 matched controls who were taking 80 mg of simvastatin daily. Analyses are based on 316,184 of the 318,237 SNPs (Illumina). A result above the horizontal red line indicates strong evidence of an association (PT of OCT1 on the PK of metforminP=0.038彩灿昨牢闲佣蹿冈童菌祸痈辗耍菲抡散瀑恃焚

16、盎另您坪趟赊贯汞祁擎钙计转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第30页，共35页。P=0.047P=0.041Comparison of changes in mean blood glucose concentration（0-3h) among groups with different OCT1 genotypes.笨迁辟拥族铡搂忘嗜煎雾靳锨憋允口证铣疚躬粕颂投宋驰搽匙纱宗架匹挥转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第31页，共35页。Shu Y etal. J.Clin. Invest.117,14221431 (2007)The plasma glucose-lowering effects of metformin in OGTT were significantly decreased in subjects carrying OCT1 variations than the OCT1 wild genotype. 极岛惮盲浅慑鼠寐手夕霓垢魂俭喀党尸灾毡位痘欺卞卑纳畏记愤阴琢汹捎转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第32页，共35页。小 结呼挨蚀涉截框诊踩缚键逛而手萄东须钻佛闺歼另梯从抄磕见渗擞艇咯毛欠转运体的遗传药理学转运体的遗传药理学第33页，共35页。药物转运体的基因多态性也是影响药物代谢动力学和反应性的重要遗传标志；除了少数转运体，如OATP1B1基因