药物化学抗菌药及抗病毒药课件

1、磺胺类药物主要是对-氨基苯磺酰胺的衍生物。磺胺药物的发现和发展开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径。第十一章 合成抗菌药及抗病毒药第一节 抗菌药一 磺胺类及有关药物合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物，能有效地抑制和杀灭病原性微生物，用于治疗细菌感染性疾病。如磺胺类、喹诺酮类、噁唑烷酮类等。第1页，共51页。有两种命名法：（1） 以对-氨基苯磺酰胺（磺胺）为母体，其它部分均称为取代基；（2） 当N1带有杂环时，以杂环作基础，并标明对-氨基苯磺酰胺基在杂环上的位置。N1-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-N4-乙酰磺胺2-(对-氨基苯磺酰胺基)-噻唑 2-(对-乙酰氨基苯磺酰胺基)-4,6-二甲基

2、嘧啶 N1-(2-噻唑)磺胺 命名时规定：磺酰胺基上的氮为N1，芳香氨基上的氮为N4：1. 命名（一） 磺胺类药物的命名及其发展第2页，共51页。磺胺类药物主要是对-氨基苯磺酰胺的衍生物。磺胺类药物的发现，使死亡率很高的细菌性疾病如肺炎、脑膜炎等得到了控制。2. 磺胺类药物的发展磺胺类药物的主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌目的，而不是直接杀灭细菌，这类药物的发现，开创了化学治疗剂的新纪元： 细菌性传染疾病得到控制； 提出“代谢拮抗”学说，开辟了一条寻找新药的途径； 认识到从体内代谢产物中寻找新药的可能性； 根据其副作用，发现具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。目前临床使用的磺胺类药物： 磺胺醋酰

3、钠，用于眼科感染； 磺胺嘧啶，用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染； 磺胺甲噁唑(SMZ)和甲氧苄啶(TMP)合用，用于广谱抗菌治疗。第3页，共51页。3. 磺胺类药物的构效关系磺胺药物的结构与抑菌作用的关系：（1） 对氨基苯磺酰胺是抗菌活性所必需的结构。（2） 芳氨基为游离氨基或潜在的游离氨基是抗菌活性所必需的。（3） 磺酰胺基的氮原子为单取代，取代基多为吸电子基团，可使抗菌活性有所增加。双取代化合物一般丧失活性。（4） 苯环以其它芳环、芳杂环替换，或在苯环上导入其它基团，活性降低或丧失。（5） 磺胺类药物的酸性解离常数(pKa)与抑菌强度有关，当pKa在6.57.0时，作用最强。4

4、. 抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其它药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。磺胺类药物的抗菌增效剂作用于叶酸合成途径中的不同酶，与磺胺药物合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，使抗菌作用增强数倍到数十倍，并减少耐药性。目前临床使用最成功的是由磺胺甲噁唑和甲氧苄啶组成的复方新诺明。第4页，共51页。5. 磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制 磺胺类药物的作用机制磺胺类药物能与细菌生长所必须的对-氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中的必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。磺胺类药

5、物和PABA的分子大小和电荷分布极为相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶。在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代叶酸结构中PABA的位置，生成无功能的伪二氢叶酸，致使微生物的DNA、RNA及蛋白质的合成受到干扰，影响了细菌的生长繁殖。凡需自身合成二氢叶酸的微生物，对磺胺类药物都敏感。人体可以自食物中摄取二氢叶酸，因此不受磺胺类药物的影响。 抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）的作用机制TMP为一种二氢叶酸还原酶抑制剂，它可阻止二氢叶酸被还原为四氢叶酸，影响叶酸辅酶的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。人和动物的叶酸辅酶合成过程与微生物相同，因此TMP对人和动物的二

6、氢叶酸还原酶同样具有可逆性的抑制作用。但由于TMP对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力要比对微生物的弱60000100000倍，因此对人和动物的影响很小，其毒性也较微弱。第5页，共51页。原料叶酸还原酶DNARNA蛋白质TMP抑制竞争拮抗磺胺抗菌药PABA对氨基苯甲酸二氢叶酸四氢叶酸叶酸辅酶从结构上看，甲氧苄氨嘧啶（TMP）不属于磺胺类，但抗菌谱和磺胺药相似，且较强，制菌机理也和磺胺药相辅相成，当与磺胺药合用时，可同时抑制二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，形成协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，使抗菌作用增强数倍到数十倍，达到增效作用。 代谢拮抗所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的

7、结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或非竞争性地与体内的特定酶相作用，从而抑制酶的催化作用或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致“致死合成”，从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等的设计，抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理。第6页，共51页。6. 磺胺类药物的合成磺胺类药物大多以乙酰苯胺作原料，经氯磺化、缩合（或氨解）、水解、中和、精制等步骤合成。 磺胺：第7页，共51页。结构： 磺胺甲噁唑SMZ与甲氧苄氨嘧啶（TMP）合用，组成复方新诺明可增强作用。降解第8页，共51页。3. 甲氧苄氨嘧啶TMP结构：化学名：2,4

8、-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧苄基)嘧啶，又称磺胺增效剂。3,4,5-三甲氧基苯甲醛 -甲氧基- -(3,4,5-三甲氧苯亚甲基)丙腈（硝酸胍）第9页，共51页。7. 磺酰脲类降血糖药这类磺酰脲是通过兴奋胰腺-细胞施放胰岛素发挥降血糖作用。 甲苯磺丁脲：第10页，共51页。又名优降糖 格列本脲：第11页，共51页。第12页，共51页。二、喹诺酮类（萘啶羧酸）抗菌药喹诺酮类抗菌药共同的基本结构是1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸，亦称吡啶酮酸类抗菌药。疗效可与第三、四代头孢菌素媲美，按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为4类：萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。 喹啉羧酸类

9、噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸类 喹啉羧酸类第13页，共51页。在世界范围内上市的有几种（5种左右）：按抗菌活性，喹诺酮类药物可分为四代： 第一代：萘啶酸为第一个上市的喹诺酮类药物。代表药物：奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸等。 第二代：代表药物有：诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、诺美沙星、环丙沙星、氧氟沙星、芦氟沙星等。 第三代和第四代：第三代药物如加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、托氟沙星等；第四代如西他沙星、莫西沙星等。萘啶酸 诺氟沙星(氟哌酸) 环丙沙星依诺沙星 哌氟沙星 氧氟沙星 诺氟沙星（即氟哌酸）属喹啉羧酸类；依诺沙星属萘啶羧酸类；环丙沙星也属喹啉羧酸类；哌氟沙星

10、也属喹啉羧酸类；氧氟沙星属喹啉羧酸类。第14页，共51页。2. 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类抗菌药物作用于DNA专一位点上，以氢键与DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成DNA螺旋酶-DNA-药物的三级复合物，从而抑制细菌DNA螺旋酶的活性，干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡而起到抗菌作用；同时，喹诺酮类药物还能抑制拓扑异构酶的活性。通过与上述两种酶形成稳定的复合物，达到抑制细菌的生长和分裂，产生良好的抗菌作用。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系可归纳如下： B环可作较大改变。可为苯环、吡啶环或嘧啶环等。 1位N上的取代基对抗菌活性的贡献很大。其中，烷基以乙基、氟乙基，脂环烃

11、基以环丙基，芳基以2,4-二氟苯基、4-羟基苯基取代时活性为佳；1,8位成环产生光学异构体时，以S-对映体为佳。 2位引入取代基活性减弱或消失。 5位取代基对活性的影响是电性和立体因素的综合表现，其中以氨基取代时活性最强。 6位引入F原子活性异常增强。F原子的引入增加药物的脂溶性和胞壁穿透力，同时增大与细菌DNA螺旋酶的结合力的综合原因所致。FClCNNH2H. 7位取代可明显增强抗菌活性。取代基以哌嗪取代为佳，且在哌嗪的4位引入甲基可提高抗革兰阳性菌活性。 8位以F取代活性最佳，但光毒性也增加。若为甲基、甲氧基或乙基取代时，光毒性减少。 吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团。3位的羧基

12、和4位的羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分，用其它基团取代均导致活性消失。第15页，共51页。4. 喹诺酮类药物的理化性质 酸碱两性 综合性能：喹诺酮类抗菌药物的结构中3位为羧基，4位为羰基，该结构极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成络合物，不仅降低药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失。 稳定性第16页，共51页。5. 喹诺酮类药物的体内代谢大部分此类药物的构代关系研究表明： 7位取代基体积增大，可使其半衰期增长； 8位以氮取代可提高生物利用度； 1位引入大的取代基可使分布体积增加。6. 喹诺酮类药物的不良反应 与金属离子(Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+

13、)络合，使体内金属离子流失，对妇女、老年人和儿童易引起缺钙、贫血、缺锌等。 有潜在催畸作用并影响幼年动物的骨关节发育，可引起少儿骨关节病变，妊妇与少儿禁用。 光毒性。 药物相互作用，能抑制茶碱代谢，使茶碱血浓度升高，以导致茶碱中毒。 其他不良反应，包括中枢毒性，胃肠道反应和心脏毒性等。第17页，共51页。结构：化学名：1-乙基-1,4-二氢-7-甲基-1,8-萘啶-4-氧化-3-甲酸二甲苯7. 萘啶酸（萘啶羧酸类）第18页，共51页。结构：化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。8. 诺氟沙星（喹啉羧酸类）液体石蜡或二苯醚第19页，共51页

14、。结构：化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名环丙氟哌酸。9. 环丙沙星（喹啉羧酸类）第20页，共51页。10. 左氧氟沙星（喹啉羧酸类）结构：化学名：(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de-1,4苯并噁嗪-6-羧酸第21页，共51页。三、噁唑烷酮类抗菌药这是一类具有新结构类型的抗菌药物，其作用机制是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。用于治疗革兰阳性菌，尤其是耐药菌株引起的感染。利奈唑胺化学结构：化学名：N-(5S)-3-3-氟-4-(4-吗啉基)苯基-2-氧-5-

15、噁唑烷基甲基乙酰胺临床用途：利奈唑胺的抗菌谱广，抗菌活性强，主要用于多重耐药的革兰阳性球菌感染。作用机制：选择性结合细菌50s亚单位的23s核糖体核糖核酸上的位点，从而抑制细菌核糖体的翻译过程，防止形成包含70s核糖体亚单位的起始复合物。第22页，共51页。第二节 抗真菌药真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为： 作用于真菌膜上麦角甾醇的药物； 麦角甾醇生物合成抑制剂唑类抗真菌药物； 麦角甾醇生物合成抑制剂角鲨烯环氧化酶抑制剂； 不影响膜上麦角甾醇的药物。一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物两性霉素B：结构特点：母环为含7个共轭双键的亲脂大环内

16、酯环，并连有一个氨基糖。因结构中含有一个氨基和一个羧基，故为两性化合物。药理性质：本品为多烯类抗生素，多用于深部真菌感染，与真菌细胞膜上甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外流，破坏正常代谢而起抑菌作用。但副作用较多，包括低血钾和末梢管状酸中毒。第23页，共51页。二、唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物是目前临床上主要的抗真菌药物，可以治疗浅表性真菌感染和全身性真菌感染。根据结构可分为咪唑类（咪康唑、硫康唑、克霉唑、酮康唑等）；三氮唑类（氟康唑、伊曲康唑、特康唑等）。1. 唑类抗真菌药物的作用机制唑类抗真菌药物为麦角甾醇生物合成抑制剂，可通过抑制真菌细胞色素P450而抑制

17、麦角甾醇的生成，诱导细胞通透性改变，膜结构被破坏，造成真菌细胞死亡。2. 唑类抗真菌药物的构效关系唑类抗真菌药物的构效关系总结如下： 氮唑环上的取代基必须与氮杂环1位上的氮原子相连。 Ar为苯环时，4位取代基有一定的体积和电负性，苯环的2位有电负性取代基时对活性有利。 R1和R2取代基的结构类型变化比较大：R1和R2形成二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，如酮康唑、伊曲康唑等，抗真菌活性强，但体内治疗时肝毒性较大，成为首选外用药物；R1为醇羟基，如氟康唑，体外无活性，体内活性强，为治疗深部真菌首选药物。 对立体化学要求严格。 分子中的氮唑环是必需的，被其他基团取代时活性丧失。三氮唑类

18、治疗指数优于咪唑类。第24页，共51页。3. 克霉唑结构：化学名：二苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷第25页，共51页。4. 酮康唑结构：化学名：顺-1-乙酰基-4-4-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-甲基)-1,3-二恶茂烷基-4-甲氧基苯基哌嗪对甲苯磺酸/正丁醇/苯第26页，共51页。第27页，共51页。5. 氟康唑结构：化学名：-(2,4-二氟苯基)-1H-1-(1,2,4-三氮唑基)甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-乙醇临床用途：本品为氟代三氮唑类广谱抗真菌药，对深部感染真菌有效。主要用于念珠球菌病和隐球菌病的治疗，对癌症患者口咽念珠菌感染也有效，也可以用于肾及尿

19、路的真菌感染治疗。本品可静脉注射、可内服也可外用。口服吸收良好，抗菌谱广，吸收快，体内分布广，半衰期长，耐受性好，肝毒性较咪唑类抗真菌药小，治疗活性高。第28页，共51页。三、角鲨烯环氧化酶抑制剂这类药物对真菌的角鲨烯环氧化酶有高度的选择性抑制作用，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，破坏真菌细胞的生成，进而产生杀死或抑制真菌的作用。代表性的药物如：烯丙胺类结构的萘替芬、特比萘芬、布替萘芬，托萘酯、托西拉酯、利拉萘酯、阿莫罗芬等。特比萘芬化学名：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺临床应用：用于各种皮肤和指甲的真菌感染。本品抗菌谱广，抗真菌活性强，

20、外用和口服耐受性好，安全，毒性低，副作用小，无致畸和胚胎毒性。结构：第29页，共51页。第三节 抗结核和抗麻风病药结核病是一种慢性传染病，需要长期服用抗结核病药物，一个疗程自数周至数月，甚至长达一年以上。抗结核药物是能抑制结核分枝杆菌的一类药物。结核杆菌是一类有特殊细胞壁的耐酸杆菌，富有类脂，具有高度的亲水性，对醇、酸、碱及某些消毒剂都高度稳定。按来源可分为合成抗结核药物和抗结核抗生素。临床用途：抗结核的首选药物之一，长期用药易产生耐药性，常与其他药物合用。本品为前体药物，被内源性酶激活转换为异烟酸等具有酰化能力的活性物质，在结核分枝杆菌中的酶系统发挥作用。一、合成抗结核药物1. 异烟肼结构：

21、化学名：4-吡啶甲酰胺，又名雷米封第30页，共51页。体内代谢：异烟肼在体内的主要代谢物为N-乙酰异烟肼，由尿排出，其活性仅为异烟肼的1%。其他代谢物包括异烟酸、肼、及乙酰肼等。乙酰肼被认为是微粒体CYP450的底物，可被CYP450氧化，并衍生出酰基自由基或酰基阳离子，两者均可导致肝蛋白的酰化，引起肝坏死。衍生物异烟腙、葡烟腙等，抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损伤肝功能。异烟肼的代谢途径如下。 肼 异烟酸 N-乙酰异烟肼双乙酰肼 乙酰肼 N-羟基乙酰肼 乙酰自由基第31页，共51页。理化性质： 与金属离子络合。异烟肼可与铜离子、铁离子和锌离子等金属离子络合，配制时应避免与金属器皿接触

22、。 受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，因此变质后不可药用。 在碱性溶液中，有氧气或金属离子存在时，分解产生异烟酰胺、异烟酸盐及二异烟酰肼。 具有还原性。被氧化剂氧化为异烟酸，放出氮气，也可与硝酸银反应。合成：第32页，共51页。2. 盐酸乙胺丁醇(+)-2,2-(乙二亚氨基)双-1-丁醇二盐酸盐结构特点：分子中含2个手性碳，右旋体活性是内消旋体的12倍，是左旋体的200500倍。临床应用右旋体。作用机制：影响分支杆菌细胞壁的合成。体内代谢：乙胺丁醇在体内羟基氧化代谢为醛，可进一步氧化为酸，均失去活性。临床应用：本品用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起

23、的各型肺结核及肺外结核，多与异烟肼、链霉素合用。长期应用产生耐药性。合成：右旋体第33页，共51页。3. 对氨基水杨酸钠药理性质：本品为常见抗结核药物，主要用于耐药性、复发性结核的治疗。可与异烟肼共服以减少异烟肼乙酰化，增加异烟肼在血浆中的水平，尤其适用于乙酰化速度快的病人。为此，将两者制成复合物，称为帕司烟肼。作用机制：与对氨基苯甲酸(PABA)竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成受阻，导致结核杆菌不能生长繁殖。代谢：主要代谢产物为N-乙酰化产物、羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合物。4. 吡嗪酰胺本品为烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物发挥抗结核作用。可穿透结核菌的

24、细胞，产生结核菌杀灭作用，并且可透过血-脑屏障。单独使用易产生耐药性，但联合用药中发挥较好作用。第34页，共51页。二、抗结核抗生素包括氨基糖苷类如链霉素和卡那霉素等，大环内酰胺类如利福平和利福喷汀等，其它类型如环丝氨酸、紫霉素、卷曲霉素等。1. 氨基糖苷类抗生素链霉素N-甲基葡萄糖胺链霉糖链霉双糖胺链霉胍第一个临床有效的抗结核病药物，为抗结核病的常用药物。分子由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖胺组成。链霉素能使结核杆菌蛋白质合成受到抑制。临床上用于治疗各种结核病。易产生耐药性，对第八对脑神经有损害（耳聋）及肾毒性。2. 大环内酰胺类抗生素利福平本品有相当强的抗结核杆菌作用，与异烟肼相当。与异烟

25、肼或盐酸乙胺丁醇合用，可显著延缓耐药菌株的产生。作用机制是通过抑制DNA依耐性RNA聚合酶的活性而产生作用。第35页，共51页。第四节 消毒防腐药消毒药是指能杀灭病源性微生物如细菌、芽孢、病毒及真菌等的药物；防腐药是指能抑制病源性微生物生长与繁殖的药物。通常将这两类药物统称为消毒防腐药。消毒防腐药的作用机理有以下几点：（1） 通过使病源微生物蛋白质变性、沉淀；（2） 与蛋白质中的活性基团作用使其变性；（3） 与微生物酶系统作用，影响其正常代谢；（4） 与DNA、RNA作用，阻碍蛋白质合成；（5） 增加细胞膜的通透性，使细胞破裂、溶解等。一、重金属盐 红汞 硫柳汞第36页，共51页。二、醇、醛、

26、酸、酚及酯类70%乙醇、37%甲醛、苯酚（石炭酸）等。醋酸常用于空气消毒。对羟基苯甲酸酯（甲、乙、丙）用作杀霉菌的防腐剂。三、卤素及其化合物次氯酸钙（漂白粉）常用于饮水及污物消毒，是通过形成次氯酸再放出原子态的氧起作用。碘酊（碘酒）是较传统并得到广泛使用的消毒剂，主要用于皮肤和器皿的消毒，但有很强的刺激性及易挥发性。聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇与碘形成的络合物。前者称为聚维酮碘，它能直接杀死细菌、真菌、酵母菌、芽孢等微生物。 聚乙二醇 聚乙烯吡咯烷酮 聚维酮碘第37页，共51页。四、表面活性剂表面活性剂可被吸附于细胞壁，从而使细胞壁的表面张力降低，细胞膜破裂，蛋白质变性，酶受到抑制而达到杀菌效果。

27、这类消毒防腐剂主要是季铵盐。如目前常用的有：新洁而灭、度米芬、甲苄乙铵、西白林；创必龙、克菌定等。新洁而灭 西白林度米芬本品抗菌谱广，穿透力强，毒性低，作用快，刺激性甚微。用于手术前皮肤消毒，医疗器械及其它物品消毒。第38页，共51页。第五节 抗病毒药最常见的病毒性疾病包括流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎、脊髓灰质病、病毒性肝炎、狂犬病、流行性出血热和疱疹病毒、爱滋病等。病毒是一类体积很小的、无细胞结构的微生物。由核酸和蛋白质两部分组成。病毒致病过程的特点是：它进入宿主细胞后，不是以核分裂的形式繁殖致病，而是利用宿主细胞的代谢系统来合成病毒的核酸和蛋白质，组成新病毒使宿主细胞发生病变。病毒本身只

28、有在宿主细胞内才能进行生命过程。DNA分子将遗传信息传递到RNA分子上，称为转录。有些病毒的转录过程是以RNA为模板，在逆转录酶作用下合成DNA，称为逆转录，而这类病毒也称为逆转录病毒。相应地抗病毒药物也可以分为抗非逆转录病毒药物和抗逆转录病毒药物。第39页，共51页。一、抗非逆转录病毒药物根据作用部位分为抑制病毒复制的药物、干扰病毒核酸复制的药物和影响核糖体转录的药物。1. 抑制病毒复制初始时期的药物M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白，以二硫键连接成同型四聚体，大量存在于感染宿主细胞表面。M2蛋白抑制剂主要通过干扰M2蛋白离子通道活性，抑制病毒穿入宿主细胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成

29、，干扰病毒的脱壳和成熟病毒的释放，从而抑制病毒的增殖，并阻断病毒的装配。M2蛋白抑制剂抗病毒药物主要有盐酸金刚烷胺和盐酸金刚乙胺。盐酸金刚烷胺用于治疗和预防亚洲A型流感病毒，抗病毒普较窄，易产生耐药性；盐酸金刚乙胺活性更高，中枢神经副作用较低。 金刚烷 盐酸金刚烷胺 盐酸金刚乙胺 M2蛋白抑制剂（金刚烷胺类）第40页，共51页。 流感病毒神经氨酸酶抑制剂流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制神经氨酸酶（NA，又称唾液酸酶），阻止新生的流感病毒脱离宿主细胞，有效阻断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要作用。代表药物如奥塞米韦和扎那米韦等。磷酸奥塞米韦(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨

30、基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，又名奥司他韦、达菲本品为前药，口服后在体内转化为其活性代谢物奥塞米韦羧酸，其构型与神经氨酸的过渡态相似，能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒NA抑制剂(NAIs)，它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。是预防治疗H5N1型禽流感的首选药物。奥塞米韦的合成较为复杂，主要采用以天然含量较为丰富的(-)-莽草酸为原料进行合成（莽草酸存在于八角的干燥成熟果实）。(-)-莽草酸第41页，共51页。2. 干扰病毒核酸复制的药物此类药物主要是通过选择性抑制病毒的转

31、录酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，从而阻断病毒特有的RNA和DNA的合成。主要包括：核苷类、糖基修饰的核苷类和非核苷类。 核苷类该类抗病毒药物的作用机制是基于代谢拮抗原理，在体内能通过竞争性与底物结合，抑制病毒的聚合酶，或嵌入正在合成的病毒DNA链中，终止DNA链的延长，从而抑制病毒复制和增殖。包括嘧啶核苷类和嘌呤核苷类。碘苷（疱疹净）是第一个临床应用的抗疱疹病毒药物。由于其毒副作用较大，已逐渐被淘汰。 碘苷 三氮唑核苷（病毒唑）第42页，共51页。 糖基修饰的核苷类阿昔洛韦2-氨基-1,9-二氢-9-(2-羟乙氧基)甲基-6H-嘌呤-6-酮，又称无环鸟苷临床用途：本品为广谱抗病毒药，是最常用

32、的抗病毒药物之一，主要用于治疗单纯疱疹病毒感染，也用于带状疱疹病毒的治疗。还可用于乙型肝炎治疗。作用机制：是开环鸟苷类似物。阿昔洛韦作用于酶-模版复合物，能被病毒的胸苷激酶选择性地磷酸化，转化为单磷酸酯和二磷酸酯，而在未被感染的细胞中不被磷酸化（前药靶向作用），进而在细胞酶系的作用下，转化为阿昔洛韦三磷酸酯，才能发挥干扰病毒DNA合成的作用。因此三磷酸阿昔洛韦更多地存在于病毒感染的细胞内。由于其部位专一活化，阿昔洛韦对疱疹病毒有很高的治疗指数，对未感染的宿主细胞活性很低。此外三磷酸核苷有较高极性，导致药物驻留在作用部位。第43页，共51页。合成：其它药物： 地昔洛韦 伐昔洛韦 更昔洛韦 喷昔洛

33、韦 泛昔洛韦地昔洛韦和伐昔洛韦是阿昔洛韦的前药，可改善药动学性质，降低毒性，体内转化为阿昔洛韦发挥作用。更昔洛韦、喷昔洛韦和泛昔洛韦，更昔洛韦用于治疗巨细胞病毒感染，毒性较大；喷昔洛韦为其电子等排体，稳定性高，停药后仍可较长时间保持活性；泛昔洛韦为喷昔洛韦的前药，可改善生物利用度，体内代谢生成喷昔洛韦。第44页，共51页。 非核苷类利巴韦林1-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，又名三氮唑核苷、病毒唑临床用途：三氮唑核苷（病毒唑）是广谱抗病毒药，用于治疗麻疹、水痘、腮腺炎等，用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染及静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎，均取得较好疗效。也用于治疗急性甲型肝炎，能

34、明显降低血清胆红素和转氨酶，迅速改善临床症状；对流行性出血热，能明显缩短退热时间，使尿蛋白转阴，血小板恢复正常，越期率高。还可抑制免疫缺陷病毒（HIV）感染者出现爱滋病前期临床症状。3. 影响核糖体翻译的药物此类药物阻断了在细胞核糖体上将mRNA的遗传信息翻译到蛋白质合成中去，从而减少了病毒蛋白质的合成。如美替沙腙用于治疗牛痘综合症、天花；酞丁安可抑制沙眼衣原体、单纯疱疹病毒，用于治疗沙眼。第45页，共51页。二、抗逆转录病毒药物与逆转录病毒相关的疾病包括获得性免疫缺陷综合征及T-细胞白血病。获得性免疫缺陷综合征，又称艾滋病（AIDS)，是由人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒，属RNA逆转录病毒）所引

35、起的转染病。1. 逆转录酶抑制剂逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在人类细胞中无此酶存在。逆转录酶抑制剂药物可分为核苷类和非核苷类。 核苷类齐多夫定3-叠氮基-2,3-双脱氧胸腺嘧啶核苷，又名叠氮胸苷临床用途：用于治疗获得性免疫缺陷综合征及重症艾滋病综合征。主要毒性为骨髓抑制（贫血）。本品是人类第一个抗AIDS药物，也是唯一被美国FDA批准用于预防HIV-1母婴传播的药物。第46页，共51页。作用机制：齐多夫定首先转化为磷酸化齐多夫定，可竞争性抑制病毒逆转录酶对三磷酸胸苷的利用，用磷酸化齐多夫定代替三磷酸胸苷合成DNA，使DNA链终止增长而阻碍病毒复制。磷酸化齐多夫定对病毒逆转录酶的亲和力比对正常细胞DNA聚合酶的亲和力强约100倍，显示高选择性抗病毒作用。其它药物： 扎西他滨 司他夫定 拉米夫定扎西他滨：与齐多夫定相似，可替换使用或联合使用。司他夫定：骨髓毒性低。适用于对齐多夫定和扎西他滨不耐受或治疗无效的获得性免疫缺陷综合征。拉米夫定：骨髓毒性更低，作用强而持久，单用或与齐多夫定合用治疗晚期病人，也可抗乙肝病毒。构效关系： 5位羟基是必需的； 3位可以是叠氮、氢、氟原子取代，或双键； 可用杂原子代替2、3亚甲