药品生产企业GMP培训冻干工艺课件

1、药品冷冻干燥工艺介绍第1页，共29页。目录01020304冻干药品简介 冷冻干燥工艺过程常见问题分析车间冻干产品介绍第2页，共29页。一、冻干药品简介什么是药品冻干药品冻干是利用溶液经冷冻冻结在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态直接升华除去水分完成干躁。可以使药物保持原有的理化性质和生理活性，且有效成分损失极少。此外，冻干制剂特有的疏松多孔结构，可以使药物易于复水而恢复活性，而且冻干制剂含水量低，易长期稳定保存。第3页，共29页。一、冻干药品简介冻干药品的优点制成冻干粉针剂有效防止水溶液不稳定药物的降解。对比无菌分装装量控制更为精确。工艺过程对药物成分的破坏程度最小，特别适用于对热不稳定的药

2、物。用注射用水配制且通过除菌过滤灌装，可以有效防止外来微粒的混入。制品为多孔结构、质地疏松、复水性好、复溶迅速完全，便于临床使用。冷冻干燥后用真空或充氮密封消除了氧气对药品的氧化作用 ， 从而使药品的贮藏稳定性大为改善第4页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程水的三相图第5页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程预冻产品的冷冻是很关键的一个阶段，冷冻产品的结构决定了该产品能否彻底冻干和在何种条件下实现。第6页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程预冻过冷度：指的是低于结冰点温度的度数。在结冰点，冰开始形成。冻干工艺曲线中，会经常看到制品温度下降再上升的过程，其最低点就是过冷温度。第7页，共29页。二、冷冻干燥

3、工艺过程预冻共晶点温度：一种是溶质可以结晶的产品；温度下降到冰晶体和溶质晶体的共晶混合物时，这时的温度就是产品的共晶点温度。另一种是溶质不结晶的产品，温度下降到冰晶体和溶质以玻璃态形式冻结，基质的间隙区没有共晶点存在。这就意味着，冷冻或升温过程中，在基质的间隙区，除了冰的形成，没有明确的相变发生。间隙区物质表现为玻璃态。第8页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程预冻预冻退火：退火是指以一定的升温速率把冻结制品从冷却终温加热到低于其熔点的某一特定温度，并保持一段时间，然后再以一定的降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。解决玻璃态的问题第9页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程升华干燥将冻结后的产品置于密闭

4、的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥，干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸气的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。当全部冰晶除去时，升华干燥就完成了，此时约除去全部水分的90%左右。第10页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程升华干燥产品的升华参数有崩解温度、共熔点崩解温度：崩解温度是升华界面的温度，崩解温度主要由产品的性质所决定。过低的崩解温度会延长干燥时间，而且可能是设备能力所不能达到的。可以通过选择合适的添加剂来提高崩解温度。第11页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程升华干燥溶液不是在某个固定的温度时完全凝结成固体，而是

5、在某一温度时晶体开始析出，随着温度的下降，晶体量不断增加，直到最后溶液才全部凝结。当冷却时，开始析出晶体的温度称溶液的冰点，而溶液全部凝结的温度叫凝固点。对于溶液来说，溶质和熔媒共同的熔化点，所以叫共熔点。第12页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程升华干燥升华所需的能量取决于升华温度，所需能量一般通过三种不同方式传递给冰：（1）通过热表面的传导；（2）通过气体的对流；（3）通过搁板和容器的固体接触传导；第13页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程升华干燥西林瓶底部如图：很明显只有很小的一块面积（A）和搁板接触。这个面积只占瓶底面积的2% -5%第14页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程升华干燥传热方式

6、有：对流、辐射、热传导干燥界面随第一阶段干燥的进行而逐渐下降第15页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程升华干燥图左为理想干燥产品的平面形状和实验中产品的曲线形状。图右 出现这种情况的原因是瓶底和搁板面积接触很小。第16页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程升华干燥升华干燥是决定剂型质量的主要因素，一般冻干药品剂型质量问题主要发生在升华干燥阶段，所以产品升华干燥应注意下列因素： （1）产品冰层部分的温度应低于产品的共熔点。 （2）产品干燥部分的温度必须 低于药品允许的最高温度（不烧焦或变性）。 （3）升华界面的温度应低于制品的崩解温度第17页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程升华干燥升华的速度取决于压力

7、和温度，传热困难的条件，应注意调节压力，以求得压力和温度的平衡。压力调节的范围应低于该样品的崩解温度、共熔点水的饱和蒸汽压以下。在实际冻干操作中，监测制品的冰层温度非常重要，温度探点应在最后冰层消失的位置，即小瓶中心瓶底往上1mm左右位置。第18页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程解析干燥解吸干燥也称第二阶段干燥。在此阶段要除去不能被冻结的水。水被束缚在结晶产品的晶体表面或包埋在非晶形产品的内部。解吸干燥对大多数产品来说，只是注意最高温度和水分，对剂型质量影响较小。在一定时间段内产品温度趋近于板层温度的状态代表了第二阶段干燥过程的完成。最终产品块的残余含水量一般为0.5%-4%，根据产品种类和要

8、求不同而不同。第19页，共29页。二、冷冻干燥工艺过程解析干燥第20页，共29页。三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法较好的产品有硬壳或冻胶层的结构不均一产品块自我支撑结构弱的产品块塌陷复溶消失凸起第21页，共29页。三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法多孔，有弹性，外表均一第22页，共29页。三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法冷冻过程不合适造成的结构不均一的产品块。在该图的底部是结构良好的区域，表明一部分溶液经历了过冷。产品块的中间部分是长针状冰晶慢速生长的结果。该基质的顶部是一个硬壳或冻胶层。硬壳或冻胶层不但阻碍 蒸汽从产品块中流出，而且浓缩溶质，使活性成分变性 的几率变大。可以改变降温工艺并

9、使更多体积的溶液在 干燥过程开始前经历过冷来避免这种基质。 第23页，共29页。三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法断裂基质是由于固体物质的百分比小于2%，产品块的结构脆弱造成的可以用减慢第二阶段干燥的速度来限制物质的损失，但是增加整体赋形剂的浓度来加强产品块的结构将是更好的选择。第24页，共29页。三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法萎缩、塌陷是第一阶段干燥过程中干燥温度高于塌陷温度时会发生这种情况。保证升华干燥的温度低于共熔点可以有效避免。第25页，共29页。三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法一般情况下产品冻干解析干燥过程中或结束后遇水溶解，正常冻干过程中不会出现。第26页，共29页。三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法第一阶段干燥开始前产品预冻不彻底，抽真空过程中产生。第27页，共29页。三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法冻干分层这类产品往往冻结温度和共熔点都较低。冻干分层有上部分层和下部分层（或下部溶化），这是两个原因不同的现象。冻干上部分层现象是冻干块状物下部份细腻上部分