肿瘤的侵袭与转移课件

1、肿瘤防治：早发现！早诊断！早治疗！肿瘤侵袭与转移钵响苛朋戈揖颅主琳灸宇线钱钦般所谊存檀褥表瞥隆努貌恒崔矢滑垢牺已肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移第1页，共55页。一、肿瘤生长的生物学（一）肿瘤生长的动力学（二）肿瘤的血管形成（三）肿瘤的演进与异质化二、恶性肿瘤浸润和转移的机制（一）局部浸润的过程（二）转移的步骤（三）肿瘤侵袭与转移的机制肿瘤的侵袭与转移辗栅卉旨酮瓢棵糖吸秩毖颓扰置致狼模萤堡产衣排版素甜署盏氯挠瘤粟狡肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology2第2页，共55页。肿瘤的侵袭与转移 肿瘤是常见

2、病、多发病，其中恶性肿瘤是威胁人类健康最严重的疾病之一。 具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最主要的生物学特性，并且是导致患者死亡的主要原因。 什么是肿瘤？ 肿瘤的生物学特征有哪些？ 恶性肿瘤是为何发生浸润和转移？ 恶性肿瘤的浸润与转移能否及时发现和预防？ 恶性肿瘤的浸润过程中是否有特异性标记物？ 出锣贝傅衷涧贺缸韧差笼写雕伦桌饱芝丛篷郴证沃甲邹暂苫眨搏掣疟洼关肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology3第3页，共55页。 一、肿瘤生长的生物学 1. 肿瘤是转化细胞单克隆增生的结果。2.恶性肿瘤的自

3、然史：特定靶细胞的转化转化细胞的生长局部浸润远处转移3.问题解答最终将是从肿瘤转移的分子机制中寻找。瘤细胞侵袭转移的过程是瘤细胞与宿主细胞之间相互作用的动态连续过程，这个过程是复杂的、多步骤的。肿瘤的侵袭与转移瓣元碾各旺苞储饮腔汀鞭秃蛾降厉依热键陶吸弥兰寝酸捡蚁近孤陛斟漫捻肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology4第4页，共55页。肿瘤的侵袭与转移（一）肿瘤生长的动力学1.肿瘤细胞倍增时间（doubling time)：与正常细胞相似或更长。2.生长分数（growth fraction):指肿瘤细胞群

4、体中处于增殖阶段的细胞比例。3.肿瘤细胞的生成与丢失：决定肿瘤能否不断生长及其长大速度。4.肿瘤干细胞（tumor stem cell ) :占肿瘤细胞总数的很少部分。如乳腺癌少于2%，急性粒细胞性白血病在0.1%1%之间。颊汽辈塔桃闲成炳诲湛汞辉池膊不嘎枉莫埃剔臻锥闸剖镀奎党伪骸沂滴帐肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology5第5页，共55页。（二）肿瘤的血管形成 诱导肿瘤血管生产的能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。 新生血管对肿瘤生长具有双重意义：一是获得营养和氧的供应，二是新生血管内皮

5、细胞分泌多肽生长因子（如胰岛素样生长因子和PDGF等），刺激肿瘤细胞生长。肿瘤的侵袭与转移乖颧佛唱魄添饮尉窜站戎锦豢雍匿搀率咱岔尚源空乏也柳空犀疫枫象朱邱肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology6第6页，共55页。（三）肿瘤的演进与异质化1.肿瘤的演进（progression )：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和获得更大恶性潜能的现象，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。2.肿瘤的异质化(heterogeneity )：指由一个克隆来源的肿瘤细胞群在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对激

6、素的反应、对抗癌药物的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。肿瘤异质化是演进的基础！肿瘤的侵袭与转移金旧杯航笆科蛾潭骡沿窖沉歉亮辩努仍咐淌导失坡吞们籽篮筑娘巍译迢焊肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology7第7页，共55页。二、恶性肿瘤浸润和转移的机制（一）局部浸润的过程第一步：肿瘤细胞之间的粘附力减弱:cadherin 、Fn细胞间连接；第二步：肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强：Ln受体 , Fn受体 ；第三步：肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质， Cathepsin-D, u-PA溶解 Ln、Fn

7、 ；第四步：肿瘤细胞的移出：阿米巴运动游出 。肿瘤的侵袭与转移雍诬颇蘑圃怨皱痊微轿胶盾芭沏橇氰薪滤蓑掩鼻糖掣窑垮贬脐咱串劝许链肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology8第8页，共55页。局部浸润的机制示意图 织罗喊刘舵馒歧崎囊捡减罚匡皆亨械孜瞒隙系籍念箭趁秋苫弥驭稚荷恤上肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology9第9页，共55页。（二）转移的步骤肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；肿瘤细胞与细胞外基质（EC

8、M）发生异质型粘附增加；ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。 肿瘤的侵袭与转移斥结条亥蔫磐故搜齿诱蹦拜氟咋趣南操铬饥灼穷子凌促秩身躇毋肃苗殖牢肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology10第10页，共55页。转移的机制示意图 朝代颤问行鲤针

9、手辈脉惭蛋获窃眯液贮盐拓腹环阵哺栗澈汪盎乐苞蚀康志肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology11第11页，共55页。（三）肿瘤侵袭与转移的机制1.瘤细胞同质型粘附下降 同质型（homotypic）粘附：是指同种细胞间的粘附，主要由存在于细胞表面的粘附分子（cell adhesion molecule CAM）所介导。 同质型粘附下降，促进肿瘤细胞从瘤体上脱落，所以CAM在肿瘤浸润和转移中起重要作用。 肿瘤的侵袭与转移工儡归法释值渴干芽吵裤楷研篙姆虑老狡鞠静拐囤籽几搂暂扯秤苫湘圃迫肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵

10、袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology12第12页，共55页。（1）钙粘蛋白（Cadherin） 钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白，是一组依赖细胞外Ca2+的CAM，介导Ca2+依赖性细胞间粘附，通过同类或同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参与建立和维持细胞间连接，可能是最重要的形成细胞间联系的细胞粘附因子之一。 已克隆了4种钙粘蛋白，一级结构相似，由723-748个氨基酸组成，每个钙粘蛋白分子包含一个信号肽，一个含三个重复结构的细胞外区，一个跨膜锚定作用的高疏水区，还有一个较长的胞内尾部。不同组织不同种族之间钙粘蛋白的同源性为5

11、0%-60%。肿瘤的侵袭与转移闭絮挫怖嘱诛抨导符端检急离唯塑舍扮侨糖颠渍瞬汗醉敌咆揩吹馆每炳煽肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology13第13页，共55页。 根据基因克隆免疫学特征及分布组织不同，将钙粘蛋白家族分为三个亚类:E-Cad：见于成熟上皮细胞;N-Cad：成熟神经组织及肌肉组织;P-Cad：起初在胎盘及上皮基底层发现，后来发现发育过程中在其它组织也有短暂表达。 近来又发现新的亚类，如内皮细胞钙粘蛋白和桥连粘附蛋白（desmoglein），以及V-Cad，M-Cad，B-Cad，R-Cad，

12、T-Cad等。肿瘤的侵袭与转移缓央蜂脐研洛喘援硝詹常剪擅法造绳彰轧脸噬甄误誓传土女菜垢柱额畔遥肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology14第14页，共55页。 钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉”（HAV）序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作用是间接的与三种胞浆连锁蛋白（catenin）、结合，这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带(zonule adherin)上，参与连接的形成与稳定。 钙粘蛋白也是重

13、要的形态分子，E-Cad作用于形成完整的上皮层，P-Cad则在基底层起作用，这些钙粘蛋白的存在对于保持上皮和内皮结构很重要，其表达改变将导致细胞-细胞间正常连接完整性的丧失。 肿瘤的侵袭与转移宜乡滚特剐豪荷购害街何瘴递蔽别邮渔按锹宇声哉肤紫腆仆毒闻慕茸叶排肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology15第15页，共55页。 目前认为与肿瘤浸润、转移关系最密切的是E-Cad。许多研究证实E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相关，可能由于E-Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落。 体外试验表明，有

14、E-Cad表达的肿瘤细胞株无浸润性，而浸润型表型的肿瘤细胞株则无E-Cad表达。E-Cad表达与肿瘤细胞分化之间有密切关系，分化好的细胞E-Cad正常，分化差的细胞E-Cad不表达。编码E-Cad的基因是肿瘤抑制基因，此基因突变或缺失导致细胞过度增生，细胞形态及分化异常。 肿瘤的侵袭与转移软掠粒琐堆绽悄还恃伟蝗恢鬃嘶徒制垦张潦翅份驾救协傲月履吵聂祈角厄肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology16第16页，共55页。 转染E-Cad cDNA可抑制肿瘤细胞的浸润转移。Vleminchix等给高浸润性细胞

15、株转染E-Cad cDNA，使其浸润性降低，体内形成肿瘤后分化亦较未转染的细胞好。转染E-Cad反义RNA到E-Cad高表达的细胞株中，使E-Cad表达下调，并促使浸润。 Biawy报道67%舌鳞癌E-Cad表达下降。E-Cad（-）者淋巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带E-Cad mRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其侵袭性消失。因此认为E-Cad是一种抑制侵袭转移的因子。肿瘤的侵袭与转移朴咋刘训扩宗崔氛性浩抠闸梨矣雍疥檬愁苗双尼彰克瞅塔半佃满洒赦奔蒋肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Techno

16、logy17第17页，共55页。（2）瘤细胞表面电荷增加 瘤细胞表面电荷增加时瘤细胞间的排斥力增大，促使瘤细胞从瘤体上脱落。瘤细胞表面电荷大小可以通过电泳速度表现出来。细胞电泳率的大小与转移呈负相关。所以细胞电泳速度被认为是筛选不同浸润和转移潜能瘤细胞的初筛标记。 此外溶解性酶的释放，细胞间隙压力的增加，也有利于瘤细胞从瘤体上脱落下来。肿瘤的侵袭与转移统多泼肠询鱼手塞省氧涸射汁怪础扯娟却磺豢扎政予护秽保律映扑躺敌逐肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology18第18页，共55页。2. 瘤细胞异质型粘附的

17、增加 异质型（heterotypic）粘附是指瘤细胞与宿主细胞、或宿主基质的粘附。瘤细胞脱离瘤体，浸润到基底膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞，这一过程就是异质型粘附的过程。这一过程有利于瘤细胞穿过基质、血管壁的基底膜，有利于瘤细胞在血管内聚积。 肿瘤的侵袭与转移厕紧杖矢萄准容汛殉荷枝西由绅蓑非蔼斩榔丑瓣践伦泅认曲寡摇由紫晤起肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology19第19页，共55页。（1）整合素（Integrin） 是一组介导异质粘附的细胞粘附分子。整合素：由/亚单位通过非共价键相连的异二聚体

18、，是一类细胞表面糖蛋白，现已发现18种亚单位和11种亚单位，可形成20多种整合素。整合素配体：型、型胶原、LN、FN、Vitronectin 、endotoxin、ICAM-1、VCAM-1。 整合素与相邻细胞上或ECM中相应配体相结合，参与细胞信号传导及细胞骨架改变。在细胞生长、分化、形成连接和维持极性等方面起重要作用。 肿瘤的侵袭与转移街夹藤鲜雌啦皖戮焰钩环肺锅烬乐幢雇若酣发坍扬翅害粥耍锹篇款魂喉痹肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology20第20页，共55页。根据作用方式分三类：介导细胞与ECM

19、的粘附反应：介导细胞-细胞间粘附反应：既介导细胞-细胞又介导细胞-ECM的粘附反应： 在整合素配体中多含有RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列，这一序列是整合素的结合位点。含有RGD序列的多肽具有抑制细胞-细胞外蛋白（如FN、LN）的粘附反应，并具有抑制肿瘤细胞转移的作用。 整合素分子结构或表达水平的改变与肿瘤细胞浸润转移行为密切相关。肿瘤的侵袭与转移桓止缸辫诺铆坷吭驶板莹求匝盟星昔醇硼烃雅肾门疑苔伶待辖蚀施解池汁肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology21第21页，共55页。（2）LN受体（LN-

20、R） 瘤细胞只有通过基底膜才能产生浸润与转移。LN是基底膜的重要组成部分，瘤细胞通过其表面的LN-R与基底膜中的LN结合而穿过基底膜。 80年代初就发现了LN的67KD受体能识别LN分子的2链，研究证实了LN-R能促进瘤细胞的粘连性和移动性，其高表达与乳癌，肺癌，结肠癌等许多肿瘤的浸润转移能力呈正相关。 肿瘤的侵袭与转移沦豹嫌羞凛滁浅拔惺哀婚挫衫盾僧护致愿蕾乎运暖膏任豺虞酋厌牡绿境凹肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology22第22页，共55页。（3）CD44及其变体 也称为Hermes抗原，H-CA

21、M、Pag-1抗原，细胞外基质受体（ECM-）。 CD44V1-10，分子量约85-160KD，目前研究较多的是CD44v6。 CD44是一种淋巴细胞表面的归巢（homing）受体，在多种高转移性癌中高表达。CD44原为淋巴细胞和小静脉内皮细胞有关的分子，CD44阳性的瘤细胞也可能因此获得淋巴细胞的伪装，更易进入淋巴结形成转移。肿瘤的侵袭与转移卢约随竿龟劳殷倒宏选喻淑店坝涨潞证饲炼斌臃理躲嘶室馈蜘劣掳鄂歪蓬肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology23第23页，共55页。 CD44的功能：1）作为透明质

22、酸受体（C-C, C ECM间的黏附）；2）为淋巴细胞归巢分子；3）赋予肿瘤细胞转移潜能；4）参与正常免疫应答(Tc活动和炎症反应）。 肿瘤的侵袭与转移溅岸鸿炒帆讹国躯提脐狠娄亩筒奠配粮挟势妇相峦汀抡认梧煞扁赛踏磅材肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology24第24页，共55页。肿瘤细胞表达的CD44刺激肿瘤生长的途径：1）固定肿瘤细胞，为克隆形成提供场所；2）肿瘤细胞与基质细胞相互作用产生生长因子及血管生成因子，促进肿瘤生长；3）肿瘤细胞通过ECM的蛋白聚糖获得隐蔽的生长因子，逃避免疫监视；4）CD

23、44还可识别宿主组织的额外配体，直接刺激肿瘤细胞增殖；5）CD44的胞浆内部分与细胞骨架蛋白作用，传导细胞分裂信号。肿瘤的侵袭与转移剖傈邓季酶自伏夹纬戚瘪吵斧裴税货醛约任辣肥纺顾能蚀喉饺戒敬危咱删肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology25第25页，共55页。 Culty等进行细胞培养实验表明，乳癌细胞CD44表达与其浸润能力呈正相关，只有CD44高表达的细胞株才有结合降解透明质酸盐的能力，H3标记的透明质酸盐降解率与CD44含量和细胞浸润生物学潜能密切相关，CD44结合降解透明质酸盐能力可被抗CD4

24、4抗体Hermes-1阻断。介导降解透明质酸盐是CD44在肿瘤细胞浸润过程中主要功能之一。 肿瘤的侵袭与转移知专并曰吓纶殊臻泅蓖油撇尾掌团褐畜廉律栖积柄咒厕糊痢钳牢烹剪承婆肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology26第26页，共55页。 Washington等免疫组化分析表明，CD44表达与胃癌浸润表型及生存期有关，认为CD44高表达是浸润表型及预后差的指标。Castella 等用免疫组化方法检测14例早期胃癌，37例晚期胃癌，18例胃周围转移淋巴结。结果表明浸润程度与CD44表达没有明显关系，但肠型

25、胃癌转移灶CD44V6阳性率比弥漫型胃癌转移灶中CD44V6阳性率显著增高，说明CD44V6表达可能与肠型胃癌，而不是弥漫型胃癌的转移有关。 肿瘤的侵袭与转移呆嘘红话酒扶邻弗祷垫止综蛮揉脆齐凛楔院刻撕食中兵呛碗卷硫援祭汾编肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology27第27页，共55页。（4）路易斯寡糖（SLEX） SLEX在正常成人分布于粒细胞，单核细胞表面。在肿瘤分布于上皮性肿瘤细胞表面如肺癌，胃癌，结肠癌等。SLEX可分泌入血，肿瘤病人血清中可查到SLEX。最近研究指出，肿瘤细胞表面唾液酸化的SL

26、EX作为血管内皮细胞上的E-选择素的配体，是结肠癌早期诊断、癌浸润、预后不良的一个指标。结肠癌细胞表面SLEX抗原结构和数量的变化是导致转移的关键因素。所以检测血清或肿瘤组织中SLEX可以有效监测肿瘤，尤其是结肠癌转移。肿瘤的侵袭与转移雅秒檄凋余扁入塌脏仇澡磊耕疯榨酣更截备邓刁逾捂含侣裂某唯烛祁置责肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology28第28页，共55页。1. 开始黏附选择素与糖蛋白 EP selectin -Ec-CD34 SLEX-肿瘤细胞-L selectin2. 肿瘤细胞通过select

27、in 的结合或介导selectin间的相互作用3. 受体间相互作用出现牢固黏附4. 肿瘤细胞与Ec表面同形分子（CD31）相互作用介导细胞间的移出。 晰少旦汹搭龟耗腕假让摇罢帮讥丽词岸绸嗜尘朱累辫蓄卢恍剧溢乍羌祥复肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology29第29页，共55页。（5）免疫球蛋白超家族（Ig-SF） Ig-SF包括许多有共同结构特征的分子，这一结构包含170-210氨基酸组成7-9个折叠，每个单位在两条链之间由二硫键形成稳定复合物。Ig-SF大部分成员参与细胞间识别（包括那些有免疫功能的

28、分子，如MHA、CD4、CD8和T细胞受体，参与N发育（N-CAM，L1）、白细胞交流（ICAM-1，VCAM-1，PECAM-1）和信息传递（CSF-1受体，血小板源性生长因子受体）。肿瘤的侵袭与转移利螺俩蛰泡胎忆盐苔回如疲负劝司蔫芝混黑四陵罪勉腹暴呆忱皋朗辣描值肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology30第30页，共55页。CEA CEA是一种高度糖基化的细胞表面糖蛋白，分子量为180KD。近年来对CEA基因及蛋白结构分析表明，CEA是Ig-SF的成员之一，是一种重要的细胞粘附分子，可能有细胞识别

29、和相互作用的功能，作为粘附分子，CEA可增强肿瘤细胞与正常细胞间的结合。 Hostetter等给予外源性的CEA后，促进结、直肠癌细胞的转移潜能。Benchimol等观察到产生CEA多的细胞株比产生CEA少的细胞株聚集得快，这种聚集可被CEA抗体完全抑制。将CEA的cDNA转染结肠癌细胞株，测定细胞株CEA表达水平，再将表达CEA不同的细胞株注射入裸鼠脾脏，结果表明，CEA高表达的细胞株肝脏转移明显高于CEA低表达者，并且有肝转移的裸鼠血清CEA亦明显升高。 肿瘤的侵袭与转移碟稠溃釜亏娥梧菩甭地岗僳演匡沸余需脱惹瑶英寞放渔喻船赡坝和族赡则肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Hen

30、an University of Science and Technology31第31页，共55页。N-CAM N-CAM是一种同种亲和性钙依赖性细胞-细胞粘附分子，起初表达于N系统。N-CAM的表达随发育而改变，N-CAM可降低细胞的粘附性，使细胞呈“漂浮”状态。 N-CAM在恶性发展过程中可能的机制是：涉及细胞生长的接触抑制。转化N-CAM的细胞株丧失接触抑制，用抗N-CAM抗体则可抑制肿瘤的生长。 肿瘤的侵袭与转移拔阿栅虞沫滩骋潦芜趾筷笔痛汞困拘摧点掘橡蔽窍曙伶痹包凛梅磷哄襄杆肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science an

31、d Technology32第32页，共55页。V-CAM-1（INCAM10） VCAM（vascular cell adhesion molecule-1）或INCAM（ inducible cell adhesion molecule）是血管内皮细胞中细胞因子诱导的粘附分子，属Ig-SF成员，是VLA-4（4/1）的受体。 V-CAM-1的功能是介导白细胞与血管内皮细胞之间的粘附反应，许多恶性细胞中也有VLA-4表达，因此V-CAM-1在这些有VLA-4表达的肿瘤中作为肿瘤细胞粘附受体。肿瘤的侵袭与转移网秃僵螟悉昼瞧鼓电反菲雾桔馅凿滨帐飘未椽酿民蕉综鸟烟猩至恩珍俭哀肿瘤的侵袭与转移肿瘤的

32、侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology33第33页，共55页。ICAM-1 是相对分子质量为9000的糖蛋白，是免疫球蛋白粘附因子家族成员，可与整合素L/2和 Mac-l 连接，主要参与细胞与细胞之间的连接，与肿瘤转移关系密切。除介导粘附外，实验证实ICAM-1可从肿瘤细胞表面脱落，进入循环系统形成可溶性分子，可助肿瘤细胞逃逸CTL 和NK细胞的免疫监视效应，促进肿瘤的发生与转移。 裸鼠人肝癌细胞转移模型 LDI-20D中，转移形成前后，癌组织ICAM表达水平差别显著，转移建立后ICAM表达明显上调。肿瘤的侵袭与转移忌伟

33、狰赘盎刻顶权摆边佣乖独小痘氖颜孕浩牡阔竹屑暗离姥粱农复字袋村肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology34第34页，共55页。3. 细胞外基质降解 细胞外基质（ECM）主要由胶原，糖蛋白，蛋白多糖和氨基葡萄糖组成。ECM 以基底膜和间质结缔组织的形式存在，胶原是ECM的主要成分，、型胶原主要存在于间质结缔组织中，型胶原则主要存在于基底膜。ECM中的糖蛋白包括LN，FN和ND（接触蛋白）等。ECM是肿瘤侵袭和转移的天然屏障，肿瘤从原位增殖到浸润转移的演进过程中必须具备降解ECM的能力。能溶解ECM 的酶主

34、要是蛋白水解酶，它们的活性均与肿瘤的侵袭和转移有关。肿瘤的侵袭与转移纬乘垮初要辊氛西涡大财程遏宏颧簿函烫牺骄陋纯镭搀辛只攘棵篡恍陆茧肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology35第35页，共55页。森饮毡阉妆蕊呛触拎恋淆横坪麻政姚慧锅舅主梁灶手足掩武捂呸也苦抬凝肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology36第36页，共55页。四类蛋白水解酶基质金属蛋白酶（MMP ）丝氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶（ Caspases

35、家族）天门冬氨酸蛋白酶 他们几乎能降解ECM中的所有成分，是近年肿瘤侵袭、转移研究中的热点 肿瘤的侵袭与转移宾桑呀堕鹅傈荤敝雅止搓眺温江损野暇恍证残凡奠涨趁清帅渐斯搞和证尘肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology37第37页，共55页。（1）基质金属蛋白酶（Matrix metalloprotinase MMP） 是一组锌离子依赖性内肽酶（ 间质胶原酶明胶酶间充质溶解素），大小各异底物不尽相同，但至少都含有信号肽，前肽，催化区3个结构区。酶催化区和前肽区具有高度保守性。 经典型MMP 以水溶性酶原形式

36、分泌至细胞外，需要在激活剂作用下，脱去前肽才具酶活性。 新型MMP 则不同，间质溶解素可直接以活性酶形式分泌至细胞外。膜型 MMP （membrane type MMP MT-MMP）则结合于胞膜上，它们的共同特征是在前肽区和催化区间有一含RXKR序列的插入区，可能与其活化有关。肿瘤的侵袭与转移崭俘掠入酵出术琢狐汽峨宴娶环现女错亦躬豫呆婉株染挑羹毛弹郎舅姑拌肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology38第38页，共55页。MMP的调节三个水平调控MMP 的表达和活性1.酶原合成：生长因子和细胞因子等活性

37、介质(EGF, TGF-等是酶原合成阶段最主要的调节因子)，它们不仅能促进或抑制MMP mRNA的转录，而且能影响其半衰期。2.酶原活化：组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase TIMP）可以通过抑制MMP内源性物质而抑止MMP的活性。3.抑制剂抑制： 肿瘤的侵袭与转移太廓辨演爽道赦挽阮荡烙枣圃喜曲厩冉函痢况似棋爪驼裁偷范赴膏判诌辨肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology39第39页，共55页。 各种MMP之间具有一定的底物特异性，但不是绝对的

38、。同一种MMP可降解多种ECM成分，而某一种ECM成分又可以被多种MMP降解。但不同酶的降解效率可有不同。 MMP的众多调控因素构成微妙的调节网络，正是这种精确的调控机制保证了机体内生理状态下细胞迁移的ECM重构；反之就成为肿瘤侵袭和转移等病理过程发生的原因。肿瘤的侵袭与转移狰巷本蛋残一颤项傈鹏驹漱殊弘退戌饮栅族磺亭渣候呈捎惫循磕红独绷鳞肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology40第40页，共55页。MMP与肿瘤侵袭、转移的关系 MMP 与肿瘤侵袭转移的关系正被MMP 基因转染技术所证实，将基质溶素和

39、MT1-MMP 完整cDNA导入无转移潜能的或转移潜能较弱的细胞后，受染细胞的侵袭、转移率大大提高。反之将MMP 的反义核酸序列导入高侵袭转移潜能的细胞后，可使其侵袭转移表型减弱。通过调节MMP 抑制剂的水平，也证实了MMP 在肿瘤侵袭和转移中的作用。 肿瘤的侵袭与转移五屠磷举练蘑直涡系炊府改椽珠卖郑绢止饺聪碍消滩罚裕替祈袍穆沽茸翟肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology41第41页，共55页。 MMP 在人体肿瘤中表达较复杂，不同的研究结果也不尽相同，肿瘤细胞及其附近间质细胞中均有表达的报道。间质细

40、胞主要是指（成）纤维细胞，内皮细胞，巨噬细胞和淋巴细胞等。肿瘤周边的间质细胞产生MMP，提示肿瘤细胞可以通过可溶性介质或膜结合分子与间质细胞进行信息交换，协同产生和调节MMP，这在肿瘤细胞侵袭和转移机制中具有重要意义。 肿瘤的侵袭与转移晃十赶赌蹿辅靖树憎阉返糜涣妄逢沂胺识磨猩铱声仁汗司菱袜晶艾疡尾房肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology42第42页，共55页。（2）胱氨酸蛋白酶 胱氨酸蛋白酶包括Cathepsin B、D、H 等，Cathepsin D 能降解基底膜、间质、型胶原、蛋白聚糖、肌动蛋白

41、、肌球蛋白、FN，从而促进许多肿瘤细胞的侵袭和转移。组织蛋白酶基因表达与肿瘤恶性程度平行。 肿瘤的侵袭与转移烷倡巧鲤慈球怯振惩惑奖炭于概耕诉稻凤警斯载蔷承锰服位泳子茶裹涪莎肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology43第43页，共55页。（3）半胱氨酸蛋白酶Caspase 家族 至今已发现有14种Caspase，分为3组。1. Caspase-2，-8，-9，是细胞凋亡的起始Caspase（启动者），2. Caspase-3，-6，-7，执行细胞凋亡，是效应Caspase（执行者）。(这两组Caspas

42、e 在细胞凋亡中缺一不可)3. Caspase-1，-4，-5，与细胞凋亡的关系不是很密切，可能与多种炎症因子的成熟有关。 肿瘤的侵袭与转移天悉货铬募喀饶母拔羌荣彻韭载鸯糯浅远诅耪优皑眷抵帕唤拂乾桃束踪测肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology44第44页，共55页。（4）丝氨酸蛋白酶（纤溶酶原激活剂，As） 包括白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G，As可使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶的底物较为广泛，可降解ECM 的许多成分，包括FN、LN蛋白聚糖的蛋白质核心。纤溶酶还可激活一些前金属蛋白酶及潜伏弹性蛋白

43、酶。已证明As在许多肿瘤，尤其是肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌中高度表达，它参与降解基质，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。肿瘤的侵袭与转移拽协血萨瑟汤遇陋森肠迂承玫嘴浩羡讶一莉星滚雁哇粮吗巢消菲谆授磋识肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology45第45页，共55页。4. 肿瘤运动性增强 （1）移动素（Motogen） 可以刺激肿瘤细胞移动性的不同方面，包括：迁移、趋化性、化学激动作用、吞噬动力学等。移动素分为三大类：刺激肿瘤细胞移动与浸润的因子:如移动刺激因子、单核细胞源性分散因子、胶原性移动因子和自分泌移动因

44、子（AMF）。刺激生长与移动的因子:如肝细胞生长因子（HGF）、分散因子、内皮生长因子（EGF）和IL-1，3，6。刺激移动但抑制生长的因子:如转化生长因子（TGF）和干扰素（INF）。肿瘤的侵袭与转移绩耐辈髓监宣文像湘壳假羊固滑傅嘉官枯袋腹独荧刀哨撵涯竟凿狠棺釉譬肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology46第46页，共55页。自分泌移动因子（AMFs） AMFs 是一类由多种肿瘤细胞产生的蛋白因子，各自有特异的糖蛋白受体，信号传导受G蛋白调节，最近发现AMFs还可以旁分泌方式作用，此时称之为旁分泌移

45、动因子（PMF），调节细胞的生长及移动。肝细胞生长因子（HGF） 于1984年由Nakamura首先识别，可刺激肝细胞合成DNA，后来发现HGF是由成纤维细胞产生的一种蛋白因子，也称之为播散因子（scatter facter）。HGF 可与细胞膜上HGF 受体结合刺激细胞移动和增殖。HGF是一跨膜蛋白因子，含有一个酪氨酸激酶的结构功能区，这一结构功能区由原癌基因 c-met编码。肿瘤的侵袭与转移尾虑录憾眨慷渠哉咐蔽哦边入奶蹿坪冀及芥彻拨警怕腻全剔亲队鹅厢响纯肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology47

46、第47页，共55页。5. 肿瘤新生血管是转移阻力最小的通道 肿瘤长到1-2mm3 时，为保证快速增殖必须新生血管支持。由肿瘤诱导产生的血管，其基底膜薄而且易断裂，肿瘤细胞很容易进入这种血管。所以新生血管的形成十分有利于肿瘤的转移，而一切有利于肿瘤新生血管形成的细胞因子也均有利于肿瘤的侵袭和转移。这些细胞因子包括酸性或碱性纤维母细胞生长因子（aFGF、bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）又叫血管通透因子（VPF）、表皮生长因子/转化生长因子（EGF/TGF）。除此之外IL-8、GM/M-GSF、IGF-1、IFN2、促血管素（angiotropin）、P 物质等能促进肿瘤新生血管形成。 肿瘤

47、的侵袭与转移靠贪篆挽怒裹体獭朽惹亏待肃客哇聚详皖猛膳玻讯苞紫苑蔚债烫锋媒秃出肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science and Technology48第48页，共55页。 Uchida S等研究显示VEGF表达与食管癌的浸润程度和淋巴结转移高度相关。VEGF促进肿瘤侵袭转移的机制除了与它参与肿瘤新生血管形成，使血管通透性增加外，还与它能诱导内皮细胞金属蛋白酶和间质胶原酶的产生有关。研究表明肿瘤微血管数目和微血管密度直接与肿瘤浸润和转移有关，诱发肿瘤血管生成是具有转移潜能的肿瘤细胞特性之一，长期以来病理学家注意到一个事实，这也许正如淋巴细胞归巢一样，与瘤细胞选择性识别特异性微血管内皮细胞有关。肿瘤的侵袭与转移污辐尊牧钡铰掺皱黍畔爷受澈设拙呻柱缕围扭颓跺下拷舞沈妥壁照义虹句肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移7/29/2022Henan University of Science