药理学课件：肾上腺皮质激素

1、肾上腺皮质激素 Adrenocortical hormonesAdrenocortical Hormones 肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones)Adrenocortical Hormones肾上腺皮质激素的调节 化学结构化学结构：皮质激素的基本结构为甾核 活性基团：C3酮基、C45双键、C20羰基1双键的引入 ：其抗炎作用及对糖代谢的影响增加45倍，而对电解质代谢的影响减小。 可的松 氢化可的松 泼尼松龙(强的松龙) 泼尼松（强的松） 2羟

2、基的引入曲安西龙 地塞米松抗炎作用加强，水、钠潴留作用几无变化 3甲基的引入 抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留几无影响，持续时间延长。 4氟的引入 氢化可的松 氟轻松其抗炎作用与水、钠潴留作用也显著增加。 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL【作用】1. 糖代谢：增加肝糖原、肌糖原含量, 升高血糖。1).促进糖原异生: 利用肝外组织蛋白质分解氨基酸及其中间代谢物合成糖原血糖来源 ； 2).减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程: 利于中

3、间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝、肾再合成葡萄糖血糖来源 ；3).减少机体细胞摄取葡萄糖血糖去路 ； -加重或诱发糖尿病倾向。 一、生理效应一、对代谢的影响2. 蛋白质代谢：肝外组织蛋白质分解, 合成 血中游离氨基酸含量，尿氮排泄量 负氮平衡; 3. 脂肪代谢： 脂肪分解, 合成 血胆固醇含量 使脂肪重新分布 满月面，水牛背及向心性肥胖。4. 水和电解质代谢： Na+, K+ , Ca2+ 1) 盐皮质激素作用肾小管对Na+重吸收, K+, H+分泌 钠潴留, 碱中毒, 细胞外液 高血压与水肿。2) 肾脏钙与磷排泄, 肠内钙吸收 低血钙, 骨质疏松。二、允许作用：GS对组织细胞无直接作用，但可给

4、其它激素发挥作用创造有利条件，称允许作用 二、药理作用1. 抗炎作用 (超生理剂量）： 抑制炎症早期渗出炎性细胞浸润和渗出,水肿,毛细血管扩张改善红, 肿, 热, 痛等症状;抑制炎症后期增生毛细血管和纤维母细胞增生,肉芽组织生成防止粘连及瘢痕形成；但降低机体防御功能感染扩散，创口愈合延迟抗炎作用机制：（1）抑制炎性介质的产生与释放： 1) GC脂皮素(lipocortin,LC)合成磷脂酶A2(PLA2)活性花生四烯酸(AA)释放PG及LT生成炎性介质红肿热痛炎症反应 。2) GC 细胞粘附分子、趋化因子表达 炎性介质 3) GC诱导血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解 血管扩张和致痛作用 炎

5、症症状 。（2）调节细胞因子的产生： 致炎细胞因子：白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1),IL-2, IL-6, IL-8,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF); -干扰素(-IFN); 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）(1) 促进血管内皮细胞粘附白细胞白细胞渗出到炎性部位;(2)活化内皮细胞,中性粒细胞及巨噬细胞; (3) 使血管通透性增加(4) 刺激成纤维细胞增生；(5) 刺激淋巴细胞增殖与分化。 抗炎细胞因子： IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist,) (1) 抑制巨噬细胞分泌IL-1

6、,TNF, IL-8等致炎细胞因子;(2) 拮抗IL-1与其受体结合；GC抑制致炎细胞因子基因转录 生成炎症的细胞反应与血管反应。GC诱导抗炎细胞因子IL-10及IL-1ra的生成。(3) 抑制一氧化氮合酶的活性：致炎细胞因子诱导一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)NO生成炎症部位血浆渗出,水肿,组织损伤炎症症状GC抑制巨噬细胞中NOS活性 抗炎作用(4) 对炎细胞凋亡的影响： 2. 免疫抑制与抗过敏作用 (1) 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理; 干扰淋巴细胞的识别及阻断淋巴母细胞的增殖。 机制：巨噬细胞激活,吞噬抗原分泌IL-1静息T淋巴细胞激活识别抗原致炎细胞

7、因子(IL-2,IL-3,IL-6,TNF, -IFN,GM-CSF等) 淋巴母细胞增殖 细胞免疫反应。 GC致炎细胞因子基因转录 病理性免疫 (2) 加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞 。 诱导淋巴细胞DNA降解、影响其物质代谢、诱导凋亡 (3) 干扰体液免疫使抗体生成减少。 (4) 消除免疫反应所致的炎症反应。 糖皮质激素：治疗剂量: 抑制细胞免疫迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应, 自身免疫性疾病症状 。大剂量: 抑制体液免疫选择性增强T细胞亚群(Ts细胞)功能 抑制B细胞分化诱导B淋巴细胞凋亡抑制核转录因子NF-B活性抗过敏作用：减少肥大细胞脱颗粒，减少组胺、5-HT、缓激肽等物

8、质的释放。 4. 抗休克作用 (超大剂量) : 糖皮质激素(1)抗炎，减轻全身炎性反应综合征(2)扩张痉挛收缩的血管改善微循环;加强心肌收缩力心输出量；(3)稳定溶酶体膜心肌抑制因子(myocardio-depressant factor, MDF)形成心肌收缩(4)提高机体对内毒素的耐受力 5. 对血液与造血系统的影响：(1) 促使中性白细胞数增多 ; 单核细胞, 嗜酸性及嗜碱性白细胞。1) 骨髓释放增多; 2) 消除变慢; 3）从血循环向血管外游走减少。但抑制其游走,吞噬及消化功能对炎症区的浸润与吞噬活动(2) 红细胞和血红蛋白含量, 大剂量血小板, 纤维蛋白原浓度, 凝血时间 。(3)

9、血中淋巴细胞。 6. 中枢兴奋作用： 提高中枢神经系统的兴奋性欣快, 激动, 失眠等; 少数病人可表现为焦虑，抑郁，甚至诱发精神失常。大剂量致儿童惊厥或癫痫样发作。 7. 消化系统： 8. 退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、减少内生致热原的释放。退热作用迅速良好。 9. 骨质疏松糖皮质激素诱导的骨质疏松症（Glucocorticoid-induced osteoporosis, GIOP）骨质疏松是一种以骨量降低、骨微结构破坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病(世界卫生组织，WHO，1994年)。美国国立卫生研究院(NIH，2001 年)提出，骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加

10、为特征的骨骼系统疾病，骨强度包括骨密度和骨质量。【作用机制】 1、基因组效应配体结合的GR在核内与靶基因启动子(promoter)中具有增强子作用的糖皮质激素反应元件（glucocorticoid response element, GRE）结合，在该部位募集转录辅因子（如共激活因子），对组蛋白进行部位特异性的修饰，使染色质从紧密的抑制状态转为疏散的易于转录的激活状态。之后，核受体与RNA聚合酶II以及通用转录因子（GTF）相互作用，直接促进基因的转录；或者通过与负性的GRE（nGRE）结合，取代该部位原有的转录因子，抑制靶基因的转录。COOHH2N Zn2调节区，活化基因转录DNA结合区铰链

11、区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关。糖皮质激素受体示意图【作用机制】 2、非基因组效应细胞膜类固醇受体陈宜张院士于80年代提出“糖皮质激素的膜受体假说”非基因的生化效应该机制不通过受体起作用，GC与细胞膜蛋白或脂质非特异性结合，改变了细胞膜的理化特性或某些膜蛋白的微环境，引起细胞骨架肌动蛋白快速变化，导致分泌、外排及容量调节，膜电位或离子流等的变化。细胞质受体的受体外成分介导的信号通路又称为胞内受体的非转录机制，即糖皮质激素与胞内受体结合，但并非转入核内结合DNA而启动转录合成蛋白质，而是通过蛋白蛋白相互作用，激活其他信号通路来发挥效应糖皮质激

12、素非基因组调节的意义抗炎免疫血糖调节应激耐受【临床应用】仅能缓解症状,不能根治, 且易复发1.替代疗法： 急, 慢性肾上腺皮质功能不全症 (包括肾上腺危象和阿狄森氏病;脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切切除术后。 2. 严重感染或炎症：(1) 严重急性感染：中毒性菌痢, 爆发性流行性脑膜炎, 中毒 性肺炎, 重症伤寒, 急性粟粒性肺结核, 猩红热及败血症等。 1) 为辅助治疗措施： 2) 必须与足量有效抗生素合用:(2) 病毒性感染:一般不用糖皮质激素：无抗病毒作用，且用后可使感染扩散。带状疱疹,水痘反使病情加重。但对严重传染性肝炎，流行性腮腺炎，流行性乙型脑炎等，为了迅速控制症状，防止并发症

13、产生，也可考虑应用。(3) 防止某些炎症后遗症: 重要器官或要害部位炎症早期应用防止组织粘连，或疤痕形成。 (如结核性脑膜炎，脑炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎，睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等。) (对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连的发生。 3.自身免疫性疾病和过敏性疾病： (1)自身免疫性疾病： 风湿热, 风湿性心肌炎, 风湿性及类风湿性关节炎, 系统性红斑狼疮,结节性动脉周围炎,皮肌炎,自身免疫性贫血和肾病综合征等。(2) 过敏性疾病： 血清病, 过敏性皮炎或鼻炎, 顽固性重症支气管哮喘, 顽固性荨麻疹, 湿疹, 严重输血反应, 血

14、管神经性水肿, 过敏性血小板减少性紫癜和过敏性休克等。 (3)异体器官移植术后免疫排斥反应: 4. 休克： (1) 感染中毒性休克: 与有效足量抗生素合用 及早, 大量, 短时间突击使用, 见效后立即停药； (2) 过敏性休克: 与首选药肾上腺素合用； (3) 心源性休克: (4) 低血容量性休克: 5.血液病 急性淋巴性白血病,传染性单核细胞增多症再生障碍性贫血,粒细胞减少症,血小板减少症等。停药后易复发。 6.局部应用 皮科：接触性皮炎,湿疹,肛门瘙痒,牛皮癣 等：外用涂敷。天疱疮及剥脱性皮 炎：需全身用药。眼科: 眼前部炎症(结膜炎,角膜炎, 虹膜炎）局部用药。 眼后部炎症（脉络膜炎,

15、视网膜炎） 需全身或球后给药。【不良反应及注意事项】（一）长期大量应用所引起的不良反应：补钾, 低盐, 低糖, 高蛋白饮食可减轻症状。 (1) 肌肉无力与萎缩, 满月脸, 水牛背, 向心性肥胖,痤疮, 多毛, 浮肿, 低血钾, 高血压, 动脉硬化, 糖尿等.1. 医源性肾上腺皮质功能亢进征（库欣综合征，Cushing syndrome）(3) 伤口愈合延迟：2. 诱发或加重感染： 机体防御能力,且无抗菌作用诱发感染或使体内潜在病灶扩散如病毒，霉菌，结核病灶等与有效抗菌药物合用。(2) 骨质疏松与骨缺血性坏死: 血管收缩、缺氧; 脂肪堵塞骨皮质内血管通道股骨头缺血性坏死髋关节功能障碍。3. 诱发

16、或加重溃疡：“甾体激素溃疡”: 出血或穿孔率高胃酸,胃蛋白酶分泌, 阻碍组织修复等；禁与阿司匹林, 保泰松等合用，溃疡病者禁用。4. 精神神经症状：欣快, 食欲增加, 激动, 失眠, 偶致精神失常或癫痫发作。精神病或癫痫病史者禁用或慎用。5. 眼部并发症：眼内压升高,白内障等;全身或局部给药均可发生,应对眼内压进行监护。（二）、停药反应 1.医源性肾上腺皮质功能不全(1)长期应用负反馈下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统垂体前叶ACTH分泌内源性激素分泌功能,肾上腺皮质萎缩; (2)突然停药外源性激素, 内源性皮质激素分泌不足肾上腺皮质功能不全:恶心,呕吐,食欲不振, 肌无力, 低血糖, 低血压; 应

17、激状态时更易出现。 （二）、停药反应 1. 医源性肾上腺皮质功能不全： (3) 长期应用时应注意： 1) 缓慢减量, 不可骤然停药； 2) 应尽量减低每日维持量或采用隔日给药法； 3)在停药数月或更长时间内如遇应激情况(如感染, 外伤,出血,手术等)，应及时给予足量糖皮质激素。2. 反跳现象与停药症状： 长期用药减量过快或突然停药使原病复发或加重病人对激素产生依赖性或病情尚未完全控制所致，(2) 停药症状:长期用药减量过快或突然停药出现原来没有的症状(如肌痛, 肌强直, 关节痛, 疲乏无力, 情绪消沉,发热).需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量,停药.(1) 反跳现象: 【用法及疗程】

18、 1. 大剂量突击疗法: 用于危重病人的抢救,一般不超过3-5天, 可突然停药。如严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次可静脉注射200-300mg, 1.0g/日（或其它制剂的等效剂量）。 2. 一般剂量长期疗法：用于反复发作、累及多种器官的慢性疾病， 如结缔组织病, 肾病综合征, 顽固性支气管哮喘, 中心性视网膜炎，各种恶性淋巴瘤, 淋巴细胞白血病等。一般用泼尼松口服10-20mg,（或其它制剂的等效剂量）每日3次。显效后不能突然停药, 应逐渐减至最小维持量, 持续数月 3. 隔日疗法： 慢性病长程疗法中,将1日或2日的总药量在隔日早晨1次给予。 内源性皮质激素及ACTH分泌具昼夜节律性： 每日上午8时内源性皮质激素分泌高峰随后逐渐下降昼夜