药理学教程课件：第二章 药物代谢动力学 第二、三节

1、药物在体内变化规律：吸收、分布、代谢、排泄药物在体内（血药浓度）随时间变化的规律what the body does to a drug第三章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics研究药代动力学药物通过细胞膜的方式简单扩散及其规律主动转运和易化扩散的特点吸收、首关消除分布及其影响因素血浆蛋白结合率 血脑屏障药物代谢及其意义药物对肝药酶的影响药物排泄，肝肠循环第二节 药物体内的速率过程 一 血药浓度-时间曲线 浓度为纵，时间为横-时量曲线。 潜伏期反应吸收和分布过程药峰浓度(Cmax)药后达到的最高浓度，与剂量成正比达峰时间(Tmax)用药后达到最高浓度的时间持续期持续有效的时间。与

2、吸收和消除速率有关残留期药物降到有效浓度以下至完全消除。 曲线下面积（AUC)-血药浓度随时间变化的积分值（g . h/L)西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;药物的转运及转化使药物在不同器官、组织、体液中的浓度随时间而变化，这个动态过程称动力学过程（kinetic process) 或 速率过程（rate process) 。 以浓度为纵坐标，以时间为横坐标，绘图， 称药物浓度时间曲线图，简称时-量曲线（C-T）。 血液是药物在体内ADME联系的中介，药物在体液及组织中的浓度与血液中的浓度成比例，其他标本不易采集，因此血药浓度最具代表性。二 速率过程药物浓度随时间变

3、化的过程称速率过程 可用数学式表达 速率-血药浓度随时间的变化率（dC/dt） 一级动力学：first-order kinetics 零级动力学：zero-order kinetics 饱和动力学: saturation kinetics 在t时间内可处置的药物量（浓度）dC/dt = -kCn西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;1 一级速率 药物消除速率与血药浓度成正比， 即单位时间内消除某恒定比例的药量。 dC/dt = -K C血药浓度与时间作图 指数曲线 lgC 与 t 作图 直线多数药物属一级动力学消除。消除速率常数为Ke 积分后 Ct=C0e-Kt 对数式

4、lgCt=lgCo-(K/2.303) tdC/dt = -KCn西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;lgCt2.零级动力学- 指体内药物的转运或消除以恒量进行, 与血药浓度无关。 dC/dt = - KC0 = -k血药浓度C与时间t作图 直线 t1/2=C/2K少数药的消除有此饱和现象如胃肠的主动转运，肾和胆的排泄或当药物浓度过高，酶系统饱和如乙醇 阿司匹林等dC/dt = - KCn西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; 029-826551403. 混合消除动力学 Michealis-Menten 在治疗剂量时，血浆浓度按一级动力学消除 在血药浓度较高时，以零级动

5、力学消除需酶参与的药物转运有饱和现象 dC/dt = - Vm C / (Km + C)Vm ：最大速率Km：Michaelis常数 是50% Vm 时的药物浓度当 C 低时， Km + C Km ：一级消除 dC/dt = -VmC/Km = - (Vm / Km) C当 C 高时， Km + C C：0级消除dC/dt = - Vm C / C = - VmdC/dt = -kCdC/dt = -k阿司匹林 苯妥英 茶碱即是如此西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;gC Ct三. 房室模型（compartment model） 用药后，药物经时转运和转化，体内药量不

6、断变化，在分析药物的体内分布时，为使复杂的系统简化，提出房室模型 将人体视为一个系统，按动力学特点分为若干室，药物分布其中，根据分布的快慢分为一室模型和二室模型。 1. 一室模型 药物进入体内迅速均匀分布；以一级速率形式消除，在模型中只有一个出路；C-T曲线只出现消除相，在半对数坐标上呈直线。西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; 029-826551402分布相 iv后血药浓度迅速下降，表示药物进入中央室后，很快分布到周边室，同时部分消除。该相主要与分布有关。消除相 分布平衡后，血药浓度的下降近于直线，表示其下降主要由消除引起，为消除相速率常数，据此可计算半衰期。西安交大医学院药理学系 曹永孝

7、;352. 二室模型 药物在体内分布速率不同，先进入分布容积较小的中央室(血肾脑肝, 1)，后进入周边室(肌肉 脂肪, 2)，二室进行可逆转运，平衡后，转运速率相等。 多数药属二室模型 四、药动学参数1.半衰期 half life, t1/2 血浆药物浓度下降一半所需的时间。反映药物消除速率。 一级动力学的t1/2 与初始浓度和给药剂量无关，仅决定于消除速率常数k根据 t1/2 决定给药时间间隔根据t1/2 可预计连续给药后达到稳态浓度的时间和停药后药物从体内消除所需的时间停药46个t1/2，体内药量消除93.598.4% 恒时恒量给药，经46个t1/2体内药量可达

8、稳态水平的93.598.4% 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;gCt = lgC0 (ke/2.303) tt1/2 = lg(C0/Ct ) 2.303/ke = 0.693/kelgCt = lgC0 (ke / 2.303) t 斜率 = ke / 2.303 ke = 2.303斜率2表观分布容积 apparent volume of distribution，Vd 分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值 Vd（L）= A（mg)/C(mg/L)意义：为便于计算，假定药物在体内均匀地按血药浓度分布，其分布所需的容积。 Vd表示药物在组织中的分布范

9、围 Vd小: 药物在血浆中多 Vd大: 药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆 Vd=1020L时则分布于全身体液中 Vd=40L，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;1.静脉快速注射后的血药浓度-时间曲线（假定药物不清除）C D/C0C0图2.静注的血药浓度-时间曲线 （体内药物清除）体内药物必然消除静注后先出现下降的分布相平衡后血药浓度反映药物消除血药浓度的对数与时间成反比Y轴的截距是注射0时药物分布平衡时的血药浓度此时体内的药量为注射量D。 则分布容积Vd = D/B D/C0

10、B C0 (数倍) VD 应用效果差 3.生物利用度 指药物吸收进入体循环的相对量和速度 (F) bioavailability 评价药物制剂质量的重要指标 A 进入体循环的量F = D 给药量血液中的药量与体内的药物总量成正比 K血药浓度曲线下面积(AUC)与血液药量呈正比药量=AUC 血量 K / 时间绝对生物利用度相对生物利用度(生物等效性）西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;静脉注射后分布平衡前后的 AUC目前存在问题 静注分布相体内药物未到达平衡 血药浓度高于其他组织器官 分布相的血药浓度 不代表平衡时的血药浓度 虚夸了体内的药物总量 生物利用度会明显偏低

11、应予纠正4. 清除率clearance, CL： 单位时间内从体内清除表观分布容积的部分 即每分钟有多少(ml)血中药量被清除 (ml/min/kg)总清除率=肾清除率肝清除率一级动力学消除的药 CL= VdKe = 0.693 Vd / t1/20级动力学消除时单位时间内清除的药量是恒定的，故清除率是变化的 CL = Vm/(km + C)西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;、多次给药 药后使药物浓度维持在一定水平。 药后浓度上升，间隔期消除，再给药再上升。等量分次给药：剂量、间隔相同，血药浓度锯齿状上升，呈锯齿状波动;当D=消除量时，血药浓度水平波动，达稳态浓度(

12、steady state concentration, Css ) (坪值,plateau)西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;浓度Css（max）平均稳态浓度（Css）谷浓度Css（min） 多次给药目的 体内药物浓度维持在有效治疗水平 并使稳态浓度处于治疗窗内西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;1.等剂量等间隔 稳态浓度与剂量成正比。调整剂量可改变稳态浓度。 波动度与每次用量成正比。日总量相同时，分服次数越多，锯齿波动越小。安全性小的药物分服次数宜多。 经45个t 12血药浓度接近95%Css, 消除量接近每次用药量。3. 等间隔不等剂量

13、用药 达稳态浓度的时间相同 稳态浓度与剂量成正比 波动度与剂量成正比 2. 等剂量不同间隔 达稳态浓度的时间相同 稳态浓度与间隔成反比 波动度相同4. 维持量（maintenance dose）临床多采用多次间隔给药或持续静滴以维持稳态血药浓度。要计算维持量，调整给药速度。给药速度给药速度 = CL Css / F = CL 靶浓度 / F 给药速度：单位间隔时间的给药量CL：清除率； Css：稳态血浓度 毒性低的药 可大剂量，长间隔治疗范围窄 剂量宜小，间隔宜短(ml/h mg/ml = mg/h) 4 负荷量（loading dose）需一次给药到达稳态治疗浓度的剂量 负荷量= 靶浓度（Cp） Vd / F 靶浓度:期望的稳态时的血药浓度 Vd: 稳态时的分布容积缺点：高敏患者可能会中毒 若 t1/2长时，需较长时间回降 易在迅速达到平衡的部位产生毒性 静脉滴注时 DL为1.44倍的第一个t1/2滴注量 等剂量不等间隔静脉注射的药-时曲线 等间隔给药的负荷量 DL给药间隔 = t1/2时： DL=2D给药间隔 = 1/4 t1/2时：DL=6.3D给药间隔 = 1/2 t1/2时 DL=3.3D给药间隔 = 2