慢性乙型肝炎病毒感染的处理(共32页)

1、PAGE PAGE 412012年EASL临床实践指南；慢性(mn xng)乙型肝炎病毒感染的处理欧洲(u zhu)肝脏研究学会前言(qin yn)我们对乙型肝炎（HBV）病毒感染自然史的了解及其相关疾病的治疗正不断改善，自2008年起草并在2009年早期发表的EASL临床实践指南(CPGs)1之后，已有新的资料可兹利用。本文稿的目的是更新推荐意见，以优化慢性HBV感染的处理。本CPGs并未充分涉及预防包括疫苗接种，另外，尽管认识提高，但不确定的区域仍然存在，因此，临床医师、患者以及公共卫生当局必须继续基于不断变化的证据作出选择。背景流行病学与公共卫生负担全世界约1/3的人群有既往或现症HBV

2、感染的血清学证据，其中3.5亿人为慢性HBV表面抗原（HBsAg）携带者。慢性HBV感染的疾病谱和自然史是多样化并且是可变的，从非活证据和推荐意见分级 (改编自GRADE系统) 证据分级 注释 标记 高质量 进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心。 A中等质量 进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响， B并且可改变评估。低或非常低的质量 进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要 C影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的。 推荐意见分级 注释 标记 强推荐意见 影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归，和费用。 1 弱推荐意见 意愿和价值观具有可变性，

3、或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。 2推荐强度不确定(qudng)，高费用或资源消耗。 动的携带者状态(zhungti)到进展性慢性乙型肝炎(CHB)，而后者可发展(fzhn)为肝硬化和肝癌(HCC) 24。HBV相关的终末期肝病或HCC的年死亡人数超过50-100万，并且占当前肝移植病例的5-10% 58。宿主和病毒因素，如合并其它病毒感染，特别是丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒(HIV)、以及其他合并疾病如酒精滥用和超重，可影响HBV感染的自然史以及抗病毒策略的疗效28。CHB可表现为e抗原(HBeAg)阳性或e抗原阴性的CHB。在过去的10年，随着HBV

4、感染人群的老化和特定的HBV基因型占优，e抗原阴性的CHB发病率上升，并且在许多地区包括欧洲的病例中占多数4,9,10。CHB的发病率和死亡率与持续的病毒复制和进展为肝硬化和/或肝癌(HCC)有关。未经治疗的CHB患者纵向研究表明，在确诊之后，进展为肝硬化的5年累积发病率为8%-20%，未经治疗的代偿期肝硬化患者肝脏失代偿的5年累积发病率约为20%24,1113。未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后差，5年生存的可能性为14-35%24,12。全球的HCC发病率增加，绝大多数是由于持续的HBV和/或HCV感染；目前仍占最常见癌症的第5位，占所有癌症的5%。CHB患者中HBV相关的HCC年发病率较高

5、，当肝硬化明确时，HCC年发病率为2%-5%13。然而，HBV相关的HCC发病率因地域而异，且与基础肝病所处阶段和可能暴露的环境致癌物质如黄曲霉素有关。在欧洲和世界其它几个流行率低的国家，人口迁移和移民正改变该病的流行情况和发病率，为降低这一疾病的全球性负担，基础的医疗保健资源是必须的。自然史慢性HBV感染是一种动态过程，其自然史可概括分为5个时期，但这5个时期并非必然是连续性的。 （1）“免疫耐受期”特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制（通过高水平血清HBV DNA来反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝纤维化进展2,3,6,8。在此阶段，HBeAg自发性阴转率非常

6、低。此期在围产期或1周岁内感染的患儿较常见并且时间更为延长。由于病毒水平高，这些患者有较高的传染性。 （2）“HBeAg阳性免疫应答期”特征(tzhng)是HBeAg阳性、与免疫耐受期比较相对较低水平的病毒复制（通过低水平血清HBV DNA来反映）、转氨酶水平升高或波动、中或重度肝脏炎症坏死，与前期比较，更为快速的肝纤维化进展24,6,8。本期可在免疫耐受数年后出现（耐受部分突破），成年期间感染的患者本期更为常见和/或更为快速的达到(d do)，与特定的抗HBV免疫成熟类似，可持续数周至数年，HBeAg自发性阴转率增高，此期终止于出现抗HBe血清学转换。 （3）“非活动性HBV携带状态(zhu

7、ngti)”发生于HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，其特征为血清HBV DNA水平非常低或检测不到、血清转氨酶正常。在将患者归类为非活动性HBV携带者之前，应最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，按照惯常的阈值（约为40 IU/ml），ALT应持续维持在正常范围内14，并且血清HBV DNA低于2000 IU/ml。然而，部分非活动性HBV携带者可有HBV DNA水平超过2000 IU/ml（通常低于20000 IU/ml）伴有ALT水平持续正常1417。HBV DNA 2000 IU/ml且ALT升高的患者通常应建议其行肝活检以

8、评估肝损害的病因。由于感染的免疫控制，非活动性HBV携带状态具有良好的长期转归，大多数患者肝硬化或HCC风险非常低1820。通常在HBV DNA持续检测不到数年之后，每年有1-3%的患者自发出现HBsAg消失和血清学转换出现抗HBs抗体 15。另一方面，也可进展为CHB，通常是在HBeAg阴性当中21。因此，非活动性HBV携带者应在1年之后至少每6个月检测ALT并终身随访，且定期检测HBV DNA水平14。随访应关注基线血清HBV DNA水平高于2000 IU/ml的患者，在这些患者当中肝纤维化的非侵入性评估可能是有用的，甚至可考虑肝活检14。有报道非活动性携带者血清HBsAg水平 1000

9、IU/ml，但在CHB患者中偶然也可检测到如此的HBsAg 水平22。 （4）“HBeAg阴性CHB”可发生于免疫应答期HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，或者在非活动性携带状态数年或几十年之后，在慢性HBV感染自然史中代表了免疫应答期的后期。其特征(tzhng)为HBV DNA和转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎4,2325。 这些(zhxi)患者HBeAg阴性，并以前C区和或C基因启动子区域核苷酸置换的HBV病毒为主，不能表达或表达极低水平的HBeAg。HBeAg阴性CHB持久的自发性缓解率低4,23。鉴别真正的非活动性HBV携带者与活动性HBeAg阴性CHB患者非常重要，但有时也困

10、难，这是由于(yuy)后者可出现自发性缓解期，前者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为晚期肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症如失代偿期肝硬化和HCC的风险高。必须对患者仔细的评估，如在非活动性携带状态中所描述的，最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，通常可检测到活动性HBeAg阴性CHB患者活动的波动情况23。 (5) HBsAg消失后的“HBsAg阴性期”，肝脏内可检测到HBV DNA，提示存在持续低水平的HBV复制26。一般情况下，血清中检测不到HBV DNA，而检测到抗HBc抗体有或无抗HBs存在。在肝硬化发作之前H

11、BsAg消失与临床转归改善有关，肝硬化、失代偿及HCC的风险降低。隐匿性HBV感染 肝脏内可检测到低水平的HBV DNA(1067IU/ml)的HBsAg阳性妊娠妇女怀孕的最后3个月，替比夫定，拉米夫定或替诺福韦（FD列为B类的强效药物）可用于预防HBV母婴和宫内传播(B1)。替诺福韦预防母婴传播尚无对照的临床试验。如NA治疗仅用于预防母婴传播，可在分娩后最初的3个月内终止使用(C1)。 如妊娠妇女仍未治疗或因为(yn wi)任何原因在妊娠期间或在分泌后早期终止抗HBV治疗(zhlio)，密切监测患者是必要的，因为这有肝病发作的风险，特别是在分娩后214,215 (B1)。 哺乳期NA治疗的安

12、全性尚不明确(mngqu)，母乳中可检测到HBsAg，但母乳喂养并不考虑是HBsAg阳性母亲的禁忌症，已报道过母乳中替诺福韦的浓度，但其口服生物利用度有限，从而婴儿接触到的仅为很小的浓度216。免疫抑制治疗或化疗之前的预先治疗 接受化疗或免疫抑制治疗包括已确定的和新兴的生物反应调节剂的HBsAg阳性患者，其HBV再发风险高，特别是如利妥昔单抗单独或联合类固醇激素治疗217220，因此，所有的拟行化疗或免疫抑制治疗的患者在开始治疗之前，均应筛选HBsAg和抗HBc(A1)。 高度(god)推荐HBV阴性患者(hunzh)接种疫苗(A1)，免疫功能低下(dxi)的患者可能需要较高的疫苗剂量以达到抗

13、HBs应答。 拟行化疗或免疫抑制治疗的HBsAg阳性患者，应检测HBV DNA水平，并在治疗期间（不论HBV DNA水平如何）和终止治疗后12个月予以NA治疗有关最佳方案的资料有限，大多数预先治疗的经验来自拉米夫定，当免疫抑制治疗疗程短并有限，拉米夫定可满足低HBV DNA水平（2000 IU/ml）患者的需要221,222，在这种情况下，预防性拉米夫定治疗可降低HBV复发及其相关发病率和死亡率(B1)。然而，高HBV DNA水平和/或长疗程与重复免疫抑制治疗的患者，推荐使用强效抗病毒和耐药屏障高的NA药物，如恩替卡韦或替诺福韦(C1)。 抗HBc抗体阳性的HBsAg阴性患者，应检测HBV D

14、NA水平。可检测到HBV DNA的抗HBc抗体阳性的HBsAg阴性患者，其治疗与HBsAg阳性患者相似(C1)。 接受化疗或免疫抑制治疗的抗HBc阳性的HBsAg阴性患者，如检测不到HBV DNA，则不论抗HBs状态如何，应密切随访ALT和HBV DNA，一旦明确HBV复发，应在ALT升高之前予以NA治疗(C1)。根据免疫抑制治疗的类型与合并症，监测的频率从1-3月不等。部分专家推荐，如抗HBs阴性和/或不能保证密切监测HBV DNA，所有接受利妥昔单抗和/或联合方案治疗恶性血液病的抗HBc阳性的HBsAg阴性患者，推荐预防性拉米夫定治疗220,223225 (C2)。预防性NA治疗也推荐用于

15、接受骨髓或干细胞移植的抗HBc抗体阳性患者225,226 (C2)，但这些适应症最佳的预防疗程尚不清楚。 接受抗HBc阳性供肝的HBsAg阴性患者，应予以预防性拉米夫定治疗，并无限期使用227 (B1)。透析和肾移植患者 终末期肾病包括(boku)肾移植患者中常见HBV，肾病患者(hunzh)应筛选HBV感染(gnrn)。虽然疫苗应答受到影响，但HBV阴性患者应接种疫苗。(PEG-)IFN或NAs可用于有肾脏功能障碍的CHB患者，但所有药物尤其NAs应调整剂量(A1)，并在有肾损害的患者中谨慎使用(B1)。按照批准药物的SPCs，肌酐清楚率10 ml/min的非血液透析患者不推荐使用替诺福韦。

16、抗病毒治疗期间，应监测肾功能。抗病毒治疗期间肾功能意外恶化可能需要改变治疗或进一步调整剂量。应优化控制高血压和糖尿病。 因为排斥的风险，肾移植患者应避免使用(PEG-)IFN。每个行肾移植和接受免疫抑制药物的HBsAg阳性患者，应使用一种NA预防性抗病毒治疗。所有HBV阳性的肾移植患者，应经常评估抗病毒预防或治疗的需要。 肝外表现 HBV相关的肝外表现其发病率正逐步降低，如皮肤表现，结节性多动脉炎和肾小球肾炎。有肝外表现和活动性HBV复制的HBsAg阳性患者，对抗病毒治疗可出现应答。(PEG-)IFN可使免疫介导的肝外表现恶化。抗病毒治疗的对照研究尚有限，但病例报道建议其可能有益。迄今为止拉米

17、夫定被广泛使用，恩替卡韦和替诺福韦预期可增加疗效。特殊情况下，除NA之外，在初始阶段血浆置换和糖皮质激素可能是有用的(C2)。未解决的问题和未满足的需要(1) 更新自然史的知识和预后以及治疗适应症，特别是HBeAg阳性的免疫耐受期患者，和HBeAg阴性血清HBV DNA20000 IU/ml的患者。(2) 评定非侵入性标志物（血清和生物物理学）在评估(pn )肝病严重程度和治疗或未治疗患者中的作用。(3) 进一步阐明(chnmng)血清HBsAg水平(shupng)在评估自然史，预测治疗应答和个体化治疗中的作用。(4) 评估宿主遗传和病毒标志物以确定预后和优化患者治疗(5) 评估早期诊断和早期

18、治疗干预的影响。(6) 评估目前一线NAs（恩替卡韦和替诺福韦）的长期安全性和耐药性。(7) 识别预测成功停用NA的标志物。(8) 评估PEG-IFN和一种强效NA（恩替卡韦或替诺福韦）联合治疗以增加抗HBe和抗HBs血清学转换率的安全性和有效性。(9) 开发和评估新的药物与治疗方法，特别是免疫疗法，以增加HBeAg 与HBsAg消失和随后的血清学转换。(10) 评估治疗以预防肝硬化及其并发症和HCC的长期影响。(11) 开发策略和识别HBV相关性肝病肝移植后有效的无HBIg预防的亚组人群。(12) 开发合并HDV感染有效和最佳的治疗。利益冲突 （略）参考文献 （共227条 略）江西省景德镇市第三人民医院消化内科 杨力 全文翻译译者(y zh)注；2012年4月，欧洲肝脏(gnzng)研究学会（EASL）修订了慢性乙型肝炎处理(chl)的临床实践指南（最初发表于2008年10月），包括肝活检的适应症和HBeAg阴性患者的治疗；聚乙二醇干扰素-治疗新的停药标准；修订了恩替卡韦或替诺福韦治疗12个月部分病毒学应答患者的推荐意见；更换了耐药附加药物的策略（更多的关注于拉米夫定耐药），以换药策略而取代；恩替卡韦或替诺福韦治疗下推荐减