乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂说明书

1、 核准日期：2018年3月12日乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂商品名称：欧乐欣/ANORO英文名称：UmeclidiniumBromideandVilanterolTrifenatatePowderforInhalation汉语拼音：WumeixiuanWeilanteluoXirufenwuji【成份】本品为复方制剂，其活性成份为乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗。活性成份：乌美溴铵化学名称：1-2-（苄氧基）乙基-4-（羟基二苯甲基）-1-氮阳离子双环2.2.2溴辛烷化学结构式：OH分子式：C29H34NO2Br分

2、子量：508.5活性成份：三苯乙酸维兰特罗化学名称：三苯基乙酸-4-（lR）-2-（6-2-（2,6-二氯苄基）氧基乙氧基己基）氨基-1-羟乙基-2-（羟甲基）苯酚化学结构式：HOClPhCCOH32分子式：C24H33CI2NO5C20H16O2分子量：774.8辅料：乳糖（CHOHO）、硬脂酸镁。1222112性状】本品为多剂量粉吸入剂，乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条铝箔条内，置药粉吸入器（易纳器ELLIPTA）中，泡囊中的内容物为白色粉末。适应症】本品具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺病（COPD）的长期维持治疗,一日一次用于缓解COPD患者的症状。【规格】

3、乌美溴铵（以乌美铵计）62.5g与三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25口g。用法用量】用法本品仅用于经口吸入。用量成人推荐剂量是每次吸入本品62.5聘/25聘，每日一次。本品应在每天同一时间给药，每日一次，以维持支气管扩张作用。最大剂量是每次吸入本品62.5pg/25pg，每日一次。特殊群体儿童及青少年本品不适用于儿童及青少年。老年患者年龄超过65岁的患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。肾功能不全患者肾功能不全患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。肝功能不全患者轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能不全患者中对本品用药进行研究，应慎用（参见【药代动力学】）。【不良反应】安

4、全性概要最常报告的乌美溴铵/维兰特罗的不良反应是鼻咽炎（9%）。不良反应列表汇总临床试验数据本品的安全性概况是基于其临床开发项目，来自包括6855名COPD患者的乌美溴铵/维兰特罗和单个活性成分临床研究项目的安全性数据。该项目包括在为期24周或更长时间III期临床研究中接受每日一次乌美溴铵/维兰特罗的2354名患者，其中1296名在为期24周研究中接受了治疗剂量62.5聘/25聘，832名患者在为期24周研究中接受了较高剂量125聘/25聘，226名患者在为期12个月研究中接受了125聘/25聘治疗。下表确认的不良反应频率来自对5项24周研究和1项12个月安全性研究进行汇总后观察到的粗发生率。

5、不良反应频率的定义如下：非常常见（1/10）；常见（1/100V1/10），不常见（N1/1000V1/100），罕见（1/10000V1/1000）；非常罕见（V1/10000）以及未知从已有数据无法评估）。系统器官分类不良反应频率感染和侵染尿道感染常见鼻窦炎常见鼻咽炎常见咽炎常见上呼吸道感染常见免疫系统疾病过敏反应，包括：皮疹不常见速发过敏反应、血管性水肿、荨麻疹罕见神经系统头痛常见震颤不常见味觉障碍不常见眼部疾病视力模糊罕见冃光眼罕见眼内压升高罕见心血管系统心房颤动不常见室上性心动过速不常见心室自主节律不常见心动过速不常见室上性期外收缩不常见心悸不常见呼吸系统、胸廓和咳嗽常见纵隔口咽疼痛

6、常见矛盾性支气管痉挛罕见胃肠道便秘常见口干常见皮肤和皮卜组织皮疹不常见肾和泌尿系统疾病尿潴留罕见系统器官分类不良反应频率排尿困难罕见膀胱出口梗阻罕见非出口国的其他国家说明书中列出的临床试验中其他不良反应包括：下呼吸道感染、颈痛、肢体疼痛、背痛、胸痛、腹泻、咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、呕吐、胸部肌肉骨骼疼痛、胸部不适、乏力、室性期外收缩、心肌梗死、瘙痒和结膜炎；关节痛、恶心眩晕、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。上市后安全性信息MedDRA系统器官分类不良反应频率免疫系统疾病过敏反应包括：皮疹速发过敏反应，血管性水肿，荨麻疹不常见罕见精神疾病焦虑不常见神经系统疾病震颤味觉障碍不常

7、见不常见眼部疾病视力模糊冃光眼眼内压升高罕见罕见罕见心脏疾病心悸不常见呼吸、胸廓和纵隔疾病矛盾性支气管痉挛发声困难罕见罕见骨骼肌和结缔组织肌肉痉挛不常见肾脏和泌尿疾病尿潴留排尿困难罕见罕见禁忌】对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用严重乳蛋白过敏的患者禁用。注意事项】哮喘尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和疗效。本品禁用于治疗哮喘。疾病恶化和急性发作在COPD急速恶化或出现可能危及生命的发作期间不得启用本品。尚未在COPD急速恶化的受试者中研究本品，此类患者不适于使用本品。本品禁用于缓解急性症状，即作为支气管痉挛急性发作的补救治疗。本品尚无用于缓解急性症状的相关研究，且该情况下不得使用额外的剂

8、量。如出现急性症状，应给予吸入性短效b2-激动剂进行治疗。曾定期（如一日四次）口服或吸入短效內-激动剂的患者在开始接受本品治疗时，应停用这些药物，仅在需要缓解急性呼吸道症状时方可使用。当开处本品时，医疗保健提供者应同时向患者开处一种吸入性短效越-激动剂并指导其用药。如果患者使用吸入性短效內-激动剂的次数增加可能意味着疾病恶化，需及时进行医药治疗。COPD可在数小时内急速恶化，或在数日内甚至更长时间内缓慢恶化。如果本品无法继续控制支气管狭窄症状；患者的吸入性短效內-激动剂失效；或患者使用短效卩2-激动剂的次数多于以往，这均可能意味着疾病恶化。此时应立即重新评估患者并开始COPD治疗此情况下不适宜

9、将本品的日剂量增至推荐剂量以上。过量使用本品及与其它长效冷激动剂合用本品的用药频率和剂量不得超过推荐值，本品不得与其它含LABA的药物（可能导致药物过量）合用。曾有关于过度使用吸入性拟交感神经药物所致的临床显著的心血管影响和死亡的报告。使用本品的患者不得出于任何原因合用另一种含LABA的药物（如沙美特罗、富马酸福莫特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗）。与强效细胞色素P4503A4抑制剂的相互作用本品与长期使用的酮康唑和其它已知的强效细胞色素P4503A4（CYP3A4）抑制剂（如利托那韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑

10、）合用时需谨慎，因为可能会增加心血管不良反应（参见【药物相互作用】）。矛盾性支气管痉挛与其它吸入性药物相同，本品能够引起矛盾性支气管痉挛，从而危及生命。如果在吸入本品后出现矛盾性支气管痉挛，应立即使用吸入性短效支气管扩张剂治疗；立即停用本品并采取其它疗法。过敏反应在吸入本品后可能会发生过敏反应，如速发过敏反应、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。如果出现上述症状，应停用本品。重度牛奶蛋白过敏患者在吸入其它含乳糖的粉剂后曾报告了过敏反应；因此，重度牛奶蛋白过敏者禁用本品。心血管影响与其它b2-激动剂一样，维兰特罗可引起部分患者出现临床显著的心血管影响，测量表现为脉率、舒张压和收缩压增加，或症状加重。如果出

11、现此类影响，应停用本品。此外曾有关于B-激动剂引起心电图变化（如T波扁平、QTc间期延长、ST段下移）的报告，但尚不清楚这些影响的临床意义。故心血管疾病（尤其是有冠状动脉功能不全、心律失常和高血压）的患者应慎用本品合并疾病本品有拟交感胺类药物样作用，故有惊厥性疾病、甲状腺功能亢进以及对拟交感胺类药物反应敏感的患者应慎用本品。曾在静脉注射相关越-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇后报告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。闭角型青光眼恶化闭角型青光眼患者应慎用本品。医师和患者均应警惕急性闭角型青光眼的体征和症状（如眼睛疼痛或不适、视物模糊、与结膜充血所致红眼病相关的视物光晕或有色影像、角膜水肿）。如果患者出现上述

12、任一体征或症状，应立即咨询医师。尿潴留恶化尿潴留患者应慎用本品。医师和患者均应警惕尿潴留的体征和症状（如排尿困难、排尿疼痛），尤其是有前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者。如果患者出现上述任一体征或症状应立即咨询医师。血钾过少和高血糖症B-肾上腺素能激动剂可能通过细胞内分流引起部分患者出现显著的血钾过少，从而产生潜在的不良心血管影响。血清钾离子的减少通常为一过性的，无需给予补充剂。B-激动剂可能会使某些患者出现一过性的高血糖症。在4项为期6个月的临床试验中对本品进行了评估，未发现本品对COPD受试者血糖或血钾的治疗作用。对驾驶和机械操作能力的影响乌美溴铵/维兰特罗对驾驶或机械操作能力没有影响或其影响可

13、以忽略。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇尚无孕妇使用乌美溴铵/维兰特罗的数据。动物研究表明，给予维兰特罗暴露后的生殖毒性没有临床相关性（参见【药理毒理】）。妊娠期内不宜使用乌美溴铵/维兰特罗，除非药物对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危险。哺乳未知乌美溴铵或维兰特罗是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以检测到其他P2肾上腺素受体激动剂。不能排除其对新生儿/婴儿的风险。决定是否停止哺乳或者停用乌美溴铵/维兰特罗治疗时，必须考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益。生育力尚无乌美溴铵/维兰特罗对人生育力影响的数据。动物研究表明，乌美溴铵或维兰特罗对生育力没有影响。【儿童用药】儿童禁用本品。尚未在儿科患

14、者中建立本品的安全性和疗效。【老年用药】参见【用法用量】【药物相互作用】8肾上腺素受体阻滞剂含有B肾上腺素受体阻滞剂的药品可能减弱或拮抗P2肾上腺素受体激动剂（如维兰特罗）的作用。应避免同时使用非选择性或选择性B肾上腺素受体阻滞剂，除非有强有力的合并用药理由。基于代谢和转运体的相互作用维兰特罗是细胞色素P4503A4（CYP3A4）的底物。合并使用强效CYP3A4抑制剂（如,酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦、泰利霉素）也许会抑制维兰特罗的代谢并增加其全身暴露量。健康受试者合用酮康唑（400mg）可使维兰特罗的平均AUC（O-t）和Cmax分别增加65%和22%。维兰特罗暴露量的增加与B-肾

15、上腺素受体激动剂相关的对心率、血钾或QT间期（用Fridericia法校正）的全身作用增加无关。乌美溴铵/维兰特罗与酮康唑或其他已知的强效CYP3A4抑制剂合用时应谨慎，因为有可能增加维兰特罗的全身暴露量使得发生不良反应的可能性增加。维拉帕米（一种中效CYP3A4抑制剂）对维兰特罗的药代动力学没有显著影响。乌美溴铵是细胞色素P4502D6（CYP2D6）的底物。在缺乏CYP2D6的健康受试者（弱代谢者）中评估了乌美溴铵的稳态药代动力学。在4倍剂量水平，未见其对乌美溴铵AUC或Cmax的影响。在8倍剂量水平，观察到乌美溴铵AUC大约增加1.3倍，对乌美溴铵Cmax没有影响。基于这些数据的变化程度

16、，乌美溴铵/维兰特罗与CYP2D6抑制剂合用或在遗传上缺乏CYP2D6活性（弱新陈代谢者）的患者中给予乌美溴铵/维兰特罗时，无预期的临床相关的药物相互作用。乌美溴铵和维兰特罗均是P-糖蛋白转运体（p-gp）的底物。在健康受试者中评估了中效P-gp抑制剂维拉帕米（240mg,每日一次）对乌美溴铵和维兰特罗的稳态药代动力学的作用。没有观察到维拉帕米对乌美溴铵或维兰特罗Cmax的影响。观察到乌美溴铵AUC增加大约1.4倍,对维兰特罗AUC没有影响。基于这些数据的变化程度,乌美溴铵/维兰特罗与P-gp抑制剂合用时，无预期的临床相关的药物相互作用。其他抗毒蕈碱或拟交感药尚未研究并且不推荐乌美溴铵/维兰特

17、罗与其他长效毒蕈碱拮抗剂、长效P2肾上腺素激动剂或含有其中一种制剂合用，因为可能增加已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂或B2肾上腺素受体激动剂的不良反应（参见【注意事项】和【药物过量】）。低钾血症与甲基黄嘌吟衍生物、类固醇或非保钾利尿剂合用治疗低钾血症可能增强B2肾上腺素受体激动剂的可能的低血钾作用，因此应慎用（参见【注意事项】）。COPD的其他治疗药物尽管尚未进行正式的体内药物相互作用研究，但乌美溴铵/维兰特罗已与其他COPD药物（包括短效拟交感支气管扩张剂）和吸入性糖皮质激素合用，没有药物相互作用的临床证据。【药物过量】乌美溴铵/维兰特罗过量可能产生单一成分作用引起的症状和体征，与已知的吸入性毒

18、蕈碱受体拮抗剂的不良反应（如，口干、视觉调节障碍和心动过速）或者其他P2肾上腺素受体激动剂过量的不良反应（如，心律不齐、震颤、头痛、心悸、恶心、高血糖和低钾血症）相符。如果发生药物过量，必要时应对患者进行支持性治疗和适当的监护。【临床试验】在对患有临床确诊COPD的成年患者进行的8项III期临床研究中，对每天给药一次乌美溴铵/维兰特罗的安全性和有效性进行了评价；其中包括5项6个月的有效性研究（DB2113361、DB2113373、DB2113360、DB2113374和ZEP117115）、2项12周的运动耐受研究（DB2114417和DB2114418）和1项12个月治疗期间给予乌美溴铵/

19、维兰特罗的安全性的研究（DB2113359）。研究评价了经口吸入乌美溴铵/维兰特罗62.5yg/25yg和/或125昭/25昭，均为一天一次。乌美溴铵/维兰特罗62.5昭/25阴的疗效结果报告如下。安慰剂对照研究在一项6个月的研究中（DB2113373），与安慰剂相比，乌美溴铵/维兰特罗62.5昭/25阴剂量可以使肺功能得到显著的具有统计学意义改善（定义为24周时FEV1谷值较基线的变化差值），见表1。与安慰剂相比，乌美溴铵/维兰特罗治疗第一天起就表现出明显的支气管扩张作用，并且一直在24周的治疗期内维持。表1.治疗24周时的主要疗效终点（研究DB2113373）FEV,谷值(L)与安慰剂的差

20、异基线(SD)较基线的变化（SE）治疗差异（95%CI）p-值研究DB2113373乌美溴铵/维兰特罗62.5yg/25ygOD(N=413)1.28(0.56)0.17(0.01)0.17(0.13,0.21)0.001安慰剂(n=280)1.20(0.47)0.00(0.02)-缩写词：CI=置信区间；FEV1秒内用力呼气量；L=升；憾=微克；n=接受治疗的患者数；OD=每天一次；SD=标准偏差；SE=标准误差。乌美溴铵/维兰特罗与安慰剂相比，治疗24周时给药后0-6小时加权平均FEV1比基线值改善，具有统计学意义（0.24L；pV0.001）。与安慰剂相比，乌美溴铵/维兰特罗在治疗24周

21、时的过渡性呼吸困难指数（TDI）得分均出现改善，具有统计学意义（1.2个单位；pVO.001）。有关24周时的1个单位TDI得分的最小临床重要差异（MCID）应答率，接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者为58%（226/389），安慰剂组为41%（106/260）。研究还表明：与安慰剂相比，乌美溴铵/维兰特罗治疗24周时的圣.乔治呼吸问卷（SGRQ）总得分比基线值具有统计学显著意义的改善（-5.51单位，p0.001）,SGRQ是一种疾病特异性的健康状态评估工具。关于在SGRQ总得分中降低4个单位（MCID）应答率，接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者为49%（188/381），安慰剂组为34%（86

22、/254）。另外，接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者所需的沙丁胺醇急救治疗次数少于用安慰剂治疗的患者（平均显著的统计学意义的减少量为0.8喷/天；p=0.001）。在24周的研究过程中，对于无需急救药物治疗，接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者百分数（平均值36.1%）高于安慰剂（平均值分别为21.7%；对此终点未进行正式统计分析）。乌美溴铵/维兰特罗62.5昭/25昭治疗可以使出现COPD急性加重的风险低于安慰剂（出现首次急性加重时间的分析；风险比（HR）为0.5，95%CI=0.3至0.8，风险降低了50%，p=0.004）。噻托溴铵对照药研究在研究ZEP117115和DB2113360中，患者

23、接受62.5yg/25yg的乌美溴铵/维兰特罗治疗，在24周时，与噻托溴铵相比，FEV1谷值与基线比出现统计学显著及临床意义的改善（见表2）。在研究DB2113374中，乌美溴铵/维兰特罗62.5yg/25yg治疗，在24周时，与噻托溴铵相比，FEV1谷值与基线比值出现临床意义的改善（见表2）。表2.24周时的主要疗效终点（研究ZEP117115,DB2113360和DB2113374）FEV谷值(L)与噻托漠铵相比的差异基线(SD)与基线相比的差异（SE）治疗差异（95%CI）P-值研究ZEP117115乌美溴铵/维兰特罗62.5pg/25pgOD(n=454)噻托溴铵18pgOD(n=45

24、1)1.25(0.49)1.25(0.49)0.21(0.01)0.09(0.01)0.11(0.08,0.14)0.001研究DB2113360乌美溴铵/维兰特罗62.5pg/25pgOD(n=207)噻托溴铵18pgOD(n=203)1.32(0.53)1.29(0.53)0.21(0.02)0.12(0.02)0.09(0.04,0.14)0.001研究DB2113374乌美溴铵/维兰特罗62.5pg/25pgOD(n=217)噻托溴铵18pgOD(n=215)1.16(0.48)1.16(0.45)0.21(0.02)0.15(0.02)0.06(0.01,0.11)0.018*缩写词

25、：CI=置信区间；FEV1=1秒内用力呼气量；L=升；跑=微克；n=接受治疗的患者数;OD=每天一次；SD=标准偏差；SE=标准误差。*由于在已规定分层检验中的预检验结果未达到统计学显著差异，所以本对比分析不能得出统计学显著差异的结论。在研究ZEP117115和DB2113360中，乌美溴铵/维兰特罗表明：与噻托溴铵相比，24周时给药后0-6小时加权平均FEV1比基线值出现统计学显著意义的改善，分别为0.11L和0.07L（pWO.005）。在研究DB2113374中，乌美溴铵/维兰特罗表明：与噻托溴铵相比，24周时给药后0-6小时加权平均FEV1比基线值出现统计学显著意义的改善（为0.10L

26、）。在研究DB2113360和DB2113374中，乌美溴铵/维兰特罗和噻托溴铵均可使呼吸困难（TDI时点得分）和健康相关生活质量（SGRQ）较基线改善。在第3项阳性对照研究（ZEP117115）中，乌美溴铵/维兰特罗治疗组第24周的SGRQ总分较基线的改善与噻托溴铵相比更加明显，有统计学差异（2.10单位；p=0.006）。在该研究中，接受乌美溴铵/维兰特罗治疗后SGRQ总分较基线降低4单位（MCID）的有效患者比例为53%（237/445）,而噻托溴铵治疗组的有效患者比例为46%（196/430）。在研究ZEP117115和研究DB2113360中，乌美溴铵/维兰特罗治疗期间1-24周所需

27、急救药物沙丁胺醇的用量较噻托溴铵减少，具有统计学意义分别减少0.5喷/天（p0.001）和0.7喷/天（p=0.022）。在ZEP117115、DB2113360和DB2113374的研究期间，接受噻托溴铵治疗的患者无需使用急救药物的天数的平均比例较基线分别下降13.3%、11.7%和13.4%；与之相比，接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者无需急救药物的天数的平均比例较基线下降更为明显（在上述三个研究中分别为21.5%、18.6%和17.6%）。但是对于该终点没有进行正式的统计学分析。在研究ZEP117115中，乌美溴铵/维兰特罗62.5聘/25聘治疗可使COPD急性加重风险较噻托溴铵降低（至首

28、次急性加重时间的分析：风险比（HR）0.5，95%CI0.31.0，风险降低50%，p=0.044）。支持性的3个月运动耐受性研究在两项相同的12周临床研究中，对患有COPD伴有肺过度充气（功能残气量FRC120%预计值）的成年患者进行耐力往返步行试验（ESWT），评价其运动耐受性。在研究DB2114418中，患者接受本品62.5聘/25聘治疗12周，在第12周的给药后3小时，运动耐受时间（EET）与安慰剂相比，出现具有统计学显著意义的改善，分别为69.4秒（p=0.003）。给药后的第二天，EET出现改善（与安慰剂相比），并在第6周和12周保持此状态。在第二个研究（DB2114417）中，在

29、用本品62.5聘/25聘治疗后，EET未出现统计学显著意义的改善（21.9秒；p0.05）。在研究DB2114418中，结果显示，第12周时FEV1谷值相对基线的变化值本品比安慰剂具有统计学显著意义的改善（变化值为0.24L；pV0.001）；第12周时，给药前和给药后3小时的肺容量相对基线的变化值比安慰剂具有统计学显著意义的改善（深吸气量：分别是0.24L和0.32L，残气量分别是-0.47L和-0.64L，功能残气量：分别是-0.35L和-0.52L；所有指标pV0.001）。在研究DB2114417中，结果显示，第12周时FEV1谷值相 8) 对基线的变化值比安慰剂出现具有临床意义的改善

30、（变化值为0.21L）；第12周时，给药后和给药后3小时的肺容量相对基线的变化值比安慰剂得到了改善（深吸气量：分别是0.20L和0.24L，残气量：分别是-0.29L和-0.35L，功能残气量：分别是-0.24L和-0.30L）。安全性心脏电生理在三项临床研究中，53名患者接受乌美溴铵/维兰特罗62.5聘/25聘治疗，281名患者接受乌美溴铵/维兰特罗125聘/25聘治疗，24小时Holter监测未见对心律有明显临床意义的影响。这三项临床研究包括：一项为期6个月的临床研究中的53名COPD患者接受每日一次乌美溴铵/维兰特罗62.5聘/25聘治疗；另一项为期6个月临床研究中的55名患者接受每日一

31、次乌美溴铵/维兰特罗125聘/25聘治疗；以及一项12个月临床研究中的226名患者接受每日一次乌美溴铵/维兰特罗125聘/25聘治疗。在一项与安慰剂和阳性对照（莫西沙星）的QT研究中，评估了乌美溴铵/维兰特罗125聘/25聘对QT间期的作用，未见可能与QT间期延长有关的临床相关的致心律失常反应。还观察到心率呈剂量依赖性增加。给予乌美溴铵/维兰特罗125聘/25聘和500聘/100聘后10分钟，可见基线校正后心率较安慰剂的最大平均差异分别为8.4次/分钟（90%CI=7.09.8）和20.3次/分钟（90%CI=18.921.7）。中国的临床试验数据DB2114634是一项国际多中心、随机双盲、

32、安慰剂对照的平行分组研究，共纳入580例临床确诊的COPD成年患者，包括385例中国COPD患者。该研究对本品（乌美溴铵/维兰特罗）62.5聘/25聘和125聘/25聘每日一次治疗COPD治疗24周的有效性和安全性进行了评价。本品62.5聘/25聘的疗效结果如下。与安慰剂相比，乌美溴铵/维兰特罗62.5聘/25聘可以显著改善肺功能（定义为治疗24周时FEV谷值较基线的变化），其改善值具有统计学意义，见表3。与安慰剂相比，接受本品治疗的患者肺功能改善出现较早（治疗第2天）且持续存在于整个治疗期。表3.24周时的主要疗效终点（研究DB2114634，中国ITT人群）乌美溴铵/维兰特罗62.5pg/

33、25pgOD(n=128)0.99(0.30.20(0.02)0.17(0.12,0.22)0.001FEV,谷值(L)与安慰剂的差异基线(SD)较基线的变化（SE）治疗差异（95%CI）P值FEV谷值(L)安慰剂(n=129)0.98(0.32)0.03(0.02)缩写词：CI=置信区间；FEV1=1秒钟用力呼气量；L=升；pg=微克；n=接受治疗的患者数；0D=每天一次；SD=标准偏差；SE=标准误差。对第24周时的TDI评分（次要终点）进行分析，与安慰剂相比，本品62.5聘/25聘观察到了具有统计学意义的改善（1.1个单位）。在评估TDI的所有访视（第4、12和24周），与安慰剂相比，T

34、DI评分的改善达到或超过了1个单位的MCID。对TDI评分有效者比例的分析显示，改善N1个单位的受试者比例在本品治疗组高于安慰剂组。对第1天0-6小时加权平均FEV1（次要终点）的分析证实，本品62.5聘/25建与安慰剂相比较获得了有统计学意义的改善。另外，急救药物沙丁胺醇使用的减少也为患者获益提供了证据。在1到24周期间，本品62.5yg/25yg与安慰剂相比，使急救药物的使用降低0.8揿/天，未使用急救药物天数百分比也有增加。与安慰剂相比较，本品治疗也显示了在健康相关生活质量方面存在有利的影响。第412和24周时，本品治疗在SGRQ总分上与基线相比较存在有临床意义的降低（即个单位）【药理毒

35、理】药理作用本品为乌美溴铵与维兰特罗组成的复方制剂。乌美溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂，主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平滑肌上m3型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。维兰特罗是选择性长效卩2肾上腺素受体激动剂，对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用，该酶可催化ATP转化为环状-3,5-磷酸腺苷（cAMP）从而升高cAMP水平,松弛支气管平滑肌并抑制细胞（尤其是肥大细胞）释放速发型超敏反应介质。毒理研究乌美溴铵遗传毒性：Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：试验剂量下未发现乌美溴铵对大鼠生育力的不良影响。大鼠皮下注射给予乌美溴铵180yg/kg/天（大鼠体内暴露量

36、约为临床推荐剂量62.5yg下人体暴露量的80倍）可引起母体体重增加、摄食量降低以及胎仔断奶前体重轻微下降，未发现给药相关的围产期毒性。乌美溴铵可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明致癌性：2年致癌性试验中，大鼠、小鼠分别吸入给予乌美溴铵137和295/200yg/kg/天（雄性/雌性）（暴露量约为成人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的20倍和25/20倍），未见与治疗相关的肿瘤发生率增加。维兰特罗遗传毒性：Ames试验、体外叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验、程序外DNA合成试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果不明确。生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入给予维兰特罗，最高剂量为31500

37、和37100yg/kg/天（按成年人体表面积计算约为临床推荐剂量的12000和14500倍），未发现对生育力的显著影响。兔吸入给予维兰特罗（给药剂量下暴露量约为人临床暴露量的6倍）可引起与其它卩2受体激动剂相似的胚胎-胎仔毒性反应，如腭裂、眼睑裂、胸骨融合和四肢弯曲/旋转障碍。母兔吸入或皮下注射给予维兰特罗，剂量分别为5740或300卩g/kg/天（暴露量约为临床推荐吸入剂量下人体暴露量的450倍）可引起胚胎脊椎椎体和掌骨骨化不全。兔皮下注射给予维兰特罗（暴露量约为临床剂量22yg下人体暴露量的36倍）未观察到给药相关异常反应。未观察到维兰特罗对大鼠的胚胎-胎仔生殖毒性。大鼠经口给予维兰特罗1

38、0000yg/kg/天（按体表面积计算约为人临床最大推荐剂量的3900倍）未观察到对围产期和仔鼠出生后发育的显著影响。维兰特罗是否泌入人乳汁尚不明确，但人乳汁中曾检测到其他卩2受体激动剂。致癌性：小鼠2年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗29500yg/kg/天（暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的7800倍）可引起卵巢间质管状腺瘤发生率增加，吸入给予615卩g/kg/天剂量下（暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的210倍）未见致癌性。大鼠2年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗，剂量大于等于84.4卩g/kg/天（暴露量大于等于人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的20倍）时可引起卵巢系膜平

39、滑肌瘤显著增加，并可缩短垂体肿瘤潜伏期。吸入剂量为10.5卩g/kg/天（暴露量约为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的1倍）时未见致癌性。维兰特罗对啮齿类动物的致癌性与以前对其他卩肾上腺素能受体激动剂药物报道相似。复方研究与单独给药相比，乌美溴铵和维兰特罗联合吸入给药的单药全身暴露量（AUC和Cmax）相似或较低。未观察到复方中单药对其他成分暴露量的增加效应。max乌美溴铵和维兰特罗联合给药毒性试验包括：大鼠和犬4周、犬13周重复吸入给药毒性以及静脉给药心血管毒性试验。与单药相比，大鼠和犬4周毒性试验未发现新的毒性，大鼠上呼吸道观察到中度刺激加重效应。13周联合给药对犬心血管的作用与维兰特罗单药

40、相似，为卩2-受体激动剂药理作用相关的反射性心动过速和外周血管扩张。镜下可观察到犬喉粘膜混合性炎性细胞浸润，推测与给药局部刺激性有关。以上重复给药毒性试验中，与单药相比，联合给药未观察到全身暴露量的升高。【药代动力学】当通过吸入途径联合使用乌美溴铵和维兰特罗时，各组分的药代动力学与各活性物质单独给药时观察到的药代动力学相似。因此，可单独考虑各组分的药动力学。吸收乌美溴铵健康受试者吸入乌美溴铵后，515分钟时达到Cmax吸入的乌美溴铵的绝对生物利llldX用度平均为剂量的13%，经口腔吸收的可忽略不计。多次吸入乌美溴铵后，710天内达到稳态，蓄积1.51.8倍。维兰特罗健康受试者吸入给予维兰特罗

41、后，515分钟时出现Cmax。吸入的维兰特罗的绝对生物利用度为27%，经口腔吸收的可忽略不计。多次吸入维兰特罗后，6天内达到稳态，蓄积最高为2.4倍。分布乌美溴铵健康受试者静脉给药后，平均分布容积为86升。体外人血浆蛋白结合率平均为89%维兰特罗健康受试者静脉给药后，稳态时的平均分布容积为165升。体外人血浆蛋白结合率平均为94%。生物转化乌美溴铵体外研究表明，乌美溴铵主要通过细胞色素P4502D6（CYP2D6）代谢并且是P-糖蛋白（P-gp）转运体的底物。乌美溴铵的主要代谢途径是氧化（羟基化、0-脱烷基），然后结合（葡萄苷酸化等），产生一系列药理学活性降低或尚未确定药理学活性的代谢产物。代

42、谢产物的全身暴露量低。维兰特罗体外研究表明，维兰特罗主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢并且是P-gp转运体的底物。维兰特罗的主要代谢途径是0-脱烷基产生一系列P1和卩2肾上腺素受体激动剂活性明显降低的代谢产物。在一项放射标记的人体研究中，经口给予维兰特罗后的血浆代谢特征符合高首过效应。代谢产物的全身暴露量低。消除乌美溴铵静脉给药后的血浆清除率为151升/小时。静脉给药后，所给放射标记剂量的大约58%（或者回收的放射活性的73%）在给药后192小时通过粪便排泄。给药后168小时，尿液中的排泄量占所给放射标记剂量的22%（所回收放射活性的27%）。静脉给药后，药物相关物质通过粪便排

43、泄，表明乌美溴铵可以分泌至胆汁中。健康男性志愿者经口给药后，直至给药后168小时总放射活性主要通过粪便排泄（所给放射标记剂量的92%或者所回收放射活性的99%）。不足1%的经口所给剂量（回收放射活性的1%）通过尿液排泄，表明经口给药后的吸收可忽略。健康受试者吸入给药10天后，乌美溴铵的血浆消除半衰期平均为19小时，稳态时3%4%的原型物在尿液中排泄。维兰特罗静脉给药后，维兰特罗的血浆清除率为108升/小时。经口给予放射标记的维兰特罗后，质量平衡显示70%的放射标记在尿液中，30%在粪便中。维兰特罗的消除主要是通过代谢作用，然后代谢产物通过尿液和粪便排泄。吸入给药10天后，维兰特罗的血浆消除半衰期平均为11小时。在特殊的健康受试者或患者中的特征老年人群体药代动力学分析表明，65岁及以上COPD患者与小于65岁的COPD患者的乌美溴铵和维兰特罗的药代动力学相似。肾功能不全给予乌美溴铵/维兰特罗（乌美溴铵剂量为推荐剂量的2倍，维兰特罗剂量为推荐剂量）后，重度肾功能不全患者体内没有乌美溴铵或维兰特罗全身暴露（Cmax和AUC）增加的证据，并且没有重度肾功能不全患者的蛋白结合较健康受试者有所改变的证据。肝功能不全给予乌美溴铵/维兰特罗（乌美溴铵剂量为推荐剂量的2倍，维兰特罗剂量为推荐剂量）后，中度肝功能不全患者（Child-PughB类）体内没有乌美溴铵或维兰特罗全身暴露