新药非临床安全性评价与风险管理从审评角度谈风险控制课件

1、中国毒理学大会，贵阳 2009年8月 药品审评中心审评五部九室 彭 健新药非临床安全性评价与风险管理-从审评角度谈风险控制 本报告所涉及观点仅代表讲者个人观点，不代表中国SFDA或CDE的观点 申 明 报告提纲报告目的新药安全风险概况新药安全风险控制的政策法规新药安全风险管理的非临床评价策略非临床风险控制的一些关键技术目前技术评价的考虑和建议总结报告主要目的 在强化安全风险管理、临床开发模式和探索日新月异的今天，我国的非临床安全性评价如何更好地发挥作用？新药安全风险概况风险控制的系统性创新药开发失败原因风险控制的阶段性风险控制与利弊权衡安全风险控制的系统性药品评价三要素:安全性有效性质量可控性

2、安全性:保护患者,使其免受不合理风险 非临床安全性-开发阶段的桥梁,上市评价和临床应用的重要信息之一临床安全性-目标产品质量控制-物质基础风险控制责任的承担者申办人研究者（临床前和临床）医生伦理委员会药品监管部门患者风险是否可控是共同的衡量标准创新药研发与评价的基本理念风险管理:获益与风险比最大化的管理思路贯穿于药物的整个生命周期 安全性风险(RISK)对受试者的危害（毒性/不良反应/事件） 已确定的（identified,known) 可能的(potential) 需要更多资料的(missing information)药物研发过程蕴含的风险首次进入人体试验动物试验的局限性（试验本身，动物与

3、人的差别）不同人群对于药物反应的差异性（妇女、儿童、老年人）临床试验的推进过程中受试者人群数量增加，用药周期延长健康志愿者与患者的不同不同用药人群（合并疾病、合并用药）更长周期动物试验表现出新毒性（包括致癌性试验结果）上市后临床试验到临床用药环境变化: 用药人群增加、用药周期延长 更复杂的并发疾病和伴随用药 少见/罕见/延迟不良反应 药物误用/过量使用 说明书的作用？标签外使用新药安全风险控制的政策法规国外风险管理的现状ICH地区的进展我国风险管理的发展针对高风险品种的管理政策新药特殊审批程序和实施办法风险管理系统是关于药物监测和干预体系，目的是对于与药物相关的风险（危害）进行鉴别、定性、预防

4、和降低，包括对于干预工具有效性的评价。特点：整个生命周期，动态，事先干预，方法有效性评价等。国外药政管理当局风险管理历程及现状较长的发展过程，较好的基础。万络（COX2药物）事件后，促进了风险管理的进一步发展。药政管理当局/公众/制药企业相互影响的结果ICH国家风险管理进展情况美国：2005年成立了药品安全监督委员会（DSOB），发布了有关指导原则欧盟：2005年发布了有关指导原则日本：发布了上市早期风险控制指导原则ICH：2004年12月发布了有关指导原则-ICH E2E首次进入临床风险管理有关指导原则英国2006年3月TGN412（单抗）I期事件 EMEA: 甄别和降低研究用药物首次人体临

5、床试验风险策略指导原则( GUIDELINE ON STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRST-INHUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS, 19 JULY 2007)上市前风险管理有关指导原则FDA:上市前风险评估(对于危害的性质、发生率、严重程度进行确认及特点分析）Premarketing Risk Assessment March 2005上市后风险管理有关指导原则1、FDA：风险减少行动计划的建立与实施（保留获益情况下降低产品已知危害的方案策略

6、）良好的药物监测手段和药物流行病学分析2、EMEA：Guideline on risk management systems for medicinal products for human use3、JAPAN：Early post-marketing phase iligance(EPPV) 国外制药企业风险管理体系-专家委员会HUMAN EXPOSURE LIMIT COMMITTEE(HELC)SAFETY EVALUATIONREVIEW MEETING（SERM）THE INDEPENDENT SAFETY COMMITTEE（ISC）SENIOR EXECUTIVE TEAM(S

7、ET)我国药品风险管理法规体系2001年12月1日 起实施的中华人民共和国药品管理法2001年建立国家药品不良反应信息通报制度2004年3月颁布药品不良反应报告和监测管理办法2007年7月10日修订颁布药品注册管理办法2007年12月颁布药品召回管理办法CDE审评中的安全风险控制指导思想：从注册源头推行药物的风险管理，规范我国的用药安全（上市前）以高风险品种为载体，推动药品整个生命周期的风险管理注册管理中的重点风险控制对象中药注射剂再评价符合特殊审批程序的品种有效成份及新药材新化合物和生物制品治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药 治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药或主治

8、病证未在国家批准的中成药【功能主治】中收载的新药 探索建立符合中国现实国情的IND机制-单独立卷要求；建立负责任的沟通和交流机制-沟通交流工作机制实施细则 ；建立药物创新过程中完善和清晰的责任链条-风险控制计划制定。特殊审批程序鼓励创新，控制风险sponsorinvestigatorregulatory对风险控制的考虑高度关注患者利益的保护和风险控制非常重视国际上风险控制体系的发展目前国内药品风险控制的体系和措施还不够完善加强与国际上审评机构和企业的交流合作有重点、有步骤改善我国的风险管理体系新药安全风险管理的非临床评价策略非临床研究基本内容进入FIM研究的非临床评价目标（QBR）临床开发过程

9、和NDA的非临床评价非临床安全性评价的阶段性-ICH M3的变化主要研究内容和意义项目：安全性药理（一般药理）单次给药毒性（急性毒性）重复给药毒性（长期毒性）遗传毒性生殖毒性致癌性依赖性特殊安全性（局部刺激、溶血、过敏等）免疫毒性、Q-T间期、光毒性试验、复方毒性试验、幼年动物毒性试验、毒理机理研究等?意义：从不同角度全面地反映安全性，特殊时可合并。适应临床研究和毒理研究的需要（阶段性）。毒理评价的目标-毒性风险评估毒性靶器官/毒性反应是什么？毒性量效关系如何（含毒代数据）？MTD 和 NOAEL？毒性可逆性？评价关注点观察到哪些毒性反应（发生率、严重程度、可逆性、计数与计量分析）？是否与药物

10、相关？各试验/各系统毒性表现综合评价是否该类药物共同表现量效关系的支持性是否与作用机制有关动物背景数据和对照组情况结果的生物学/毒理学意义与临床意义毒性与人体相关性如何？局限性（阳性一致率70%）如何提高评价相关性-机制/代谢等毒性是否可以监控？是否支持进入人体试验-基于方案的风险控制动物试验设计（给药途径、周期、剂量等）是否支持FIM临床试验给药方案？毒性靶器官是否确立？是否支持临床方案中毒性监测方案？MTD、NOAEL是否确立？人体初始剂量/递增幅度/最高剂量是否得到动物毒理/毒代数据的支持？按临床方案进行试验其潜在人体安全性风险是否可以接受？-利弊权衡综合考虑适应症性质、临床需求和潜在价

11、值安全范围大小（10倍原则-不固定）-NOAEL/临床拟用剂量已观察到的严重毒性风险（心脏毒性、OT延长、肝毒性、神经毒性、重要脏器毒性风险的不确定性、不可逆性、不可监控性等）临床开发过程和NDA申请的非临床安全评价是控制试验过程中患者风险的手段之一支持扩大临床试验疗程和患者样本量-如重复给药毒性试验、动物与人体体内代谢比较支持扩大适应症人群（如儿童）-幼年动物毒性试验支持新的联合用药方案-联合用药毒性试验出现非预期严重临床不良反应进行相关毒理研究是决策是否批准上市的风险评价手段之一,尤其是临床出现重要风险信号动物与人体毒性相关性评价安全范围评估致癌性、不确定毒性等研究结果对利弊权衡的影响上市

12、后说明书是临床应用的风险控制因素之一非临床安全性评价的阶段性-ICH M3变化变化背景主要改变我国现阶段的要求M 3修订背景（1）1、M 3为全球药品研发提供了“时间表模版”，然而，该模版并没有完全的全球化，且临床开发的分期越来越模糊：与临床研究长短和阶段相关的毒理学试验期限非啮齿动物的长期毒理学试验的期限为了支持育龄妇女参加临床研究而需要的毒理学试验M 3修订背景（2）2、自ICH M3发布后，新的非临床试验需求不断出现ICH S6 免疫毒理学 欧盟和美国药监局的幼龄动物试验，以支持儿科药物使用美国药监局和欧盟的复方制剂的毒理学试验欧盟的药物滥用倾向试验光毒理学试验M 3修订背景（3）3、现

13、行M3指导原则不能满足目前临床研发的需求早期、短期、探索性临床研究： 药品在研发过程中的高淘汰率（ 90 ）、高成本（ 10亿美元）、以及耗时长阐明了其必要性药物研发中使用的提高开发效率新途径多元靶位研究、早期“生物标志物”研究有力促进了对药物作用的认知（药代动力学、安全性和有效性）在现实状况下，缺乏合理而通畅的非临床试验的途径M 3指导原则修订背景（4）4、对M3指导原则的误解，常导致不恰当的资源使用（用于非临床试验的动物、人力和资金）应该鼓励更多的交叉应用毒理实验结果，而不必在研发中的特定时间进行更多的附加试验，例如：用剂量范围试验的结果，来替代急性毒性试验的阶段性要求综合评定来自于不同毒

14、理学试验的研究结果（常规毒理学试验中的生殖毒理学的研究终点，剂量范围试验中的致畸变风险评鉴，用非啮齿动物的慢性毒理试验来探索幼龄动物生长发育问题）主要变化统一了与临床研究长短和阶段相关的毒理学试验期限用剂量范围探索试验的结果，来替代急性毒理学的研究阶段性结果（王庆利报告）明确解释M3指导原则重点是讨论时间表，而不是具体的研究方案，因此，尤其不适用于就生物制品的研发开展5种不同的探索性临床研究所需完成的非临床试验模式对非啮齿类动物慢性研究的常规期限达成了共识对有关育龄妇女入组临床研究所需的非临床试验时间表达成了共识在M3指导原则中包括新增毒理试验时间表-光毒理、免疫毒理、药物依赖性和复方制剂包括

15、关于首次人体试验（FIM）初始剂量的概述关于探索性临床研究分类：微剂量试验（2种）、单剂量试验、多剂量试验（2种）目的和价值目的：在临床早期帮助确定有希望的侯选化合物，尽早淘汰无价值者-降低患者暴露和资源试验价值：药物人体作用机制研究 (如受体结合和酶抑制作用) 、提供重要的人体药代信息、采用显影技术研究药物生物学分布特征、基于与人体特定靶点相互作用的药代和药效特征从一组侯选物中选择最有希望者特点：明确的探索目标；有限的暴露人群、剂量、给药次数；有限的非临床要求；不以治疗、诊断和考察最大耐受量为目的。 对我们的挑战：临床目标清楚吗？技术手段成熟吗？非临床研究（含药效/药代研究）的质量？安全风险

16、控制手段可接受性（初始剂量、最高剂量）？革命性理念！期望突破？其他关注重复给药毒理学试验期限（与临床模式变化有关）：原则上，采用两种哺乳类动物（其中一种为非啮齿类）进行的毒性试验的期限应不短于临床试验期限，并达到推荐的最长试验期限 单剂或重复给药高剂量的限度：如果与临床暴露量相比有较大的安全范围且临床用药剂量不超过1g/天，常规毒性试验的限度剂量为啮齿类动物2000 mg/kg/天、非啮齿类动物1000 mg/kg/天。或者如果在某一给药剂量下暴露量与临床暴露量相比安全范围超过50倍，该剂量通常可以作为常规毒性试验中任一种属动物的最高给药剂量。 对比代谢试验要求：应在人体临床试验前对动物和人的

17、体外代谢数据进行评价 我国现阶段的要求国内尚未专门制定类似M3的指导原则已发布的多个指导原则均借鉴了当时ICH M3和相关指导原则的阶段性考虑重复给药毒性试验遗传毒性试验生殖毒性试验一般药理学试验依赖性试验非临床风险控制的模式和关键技术-基于临床方案的评价模式探讨安全范围的计算-FIM与NDA对临床方案的支持：临床初始剂量剂量递增方案风险监控手段最高剂量对单独临床试验的建议非临床风险控制模式探讨模式一 非临床风险充分暴露评估与传统的临床风险控制（方案）并重问题：暴露到什么程度才足够？模式二 基于特定临床风险控制方案的相对非临床风险暴露评估如：探索性临床试验、M3生殖毒阶段性问题：我国怎么办？临

18、床要做什么？能做什么？能做到吗？安全范围的计算-FIM与NDA FIM之前有许多计算方法目前最常用方法-预期临床有效剂量下暴露量估算结果与毒理研究获得的NOAEL时的暴露量的比值预期临床有效剂量下暴露量（AUC/Cmax）：通过动物体内（有时体外）药效学PK/PD模型推算，并用不同种属靶点亲合力参数等进行校正NDA评价一般为临床治疗剂量下暴露量与敏感动物NOAEL时的暴露量的比值对FIM临床方案的支持临床初始剂量常规的初始剂量计算（2005FDA）：以NOAEL/10为基本结合药物毒性量效关系、毒性特点（可逆/可监控性/严重程度/生物利用度变异性）、药效学等调整高风险产品的初始剂量计算（EMEA2007）：最低预期生物效应剂量”法（MABEL） 探索性临床试验的初始剂量计算（ICH M3）抗肿瘤药明显不同于一般药物（ICH S9）（王海学报告）剂量递增方案-结合人体结果毒性量效关系、上述毒性特点不良反应监控手段临床试验不可能面面俱到 要针对非临床毒性靶器官/毒性反应设置监测指标最高剂量或停药标准动物出现明显毒性的剂量/暴露量作为风险评估参考探索性临床试验-