生物制剂的免疫源性课件

1、生物制剂的免疫原性 Immunogenicity of Biologics内容 简介 免疫原性对治疗性生物制剂的影响 免疫原性产生的机理 影响免疫原性的因素 临床中应对免疫原性的策略 药物研发中应对免疫原性的策略治疗用生物制剂 是现代医药中的重要治疗手段，在某些 疾病领域如免疫介导的慢性炎症等取得 了突破性的效果 具有以下优点：靶点特异性高疗效好毒副作用少，且大多数毒性是与靶点 功能相关的，便于预测与防范 除了控制症状外，在某些疾病领域有 望起到对疾病的治愈目的治疗用生物制剂（续） 主要缺点：给药不方便储藏、运输要求较高价格较高最大的挑战是免疫原性，特别是蛋白质 类的药物，可能引起严重的不良反

2、应 （虽然较少）免疫原性 ?免疫原性（immunogenicity）是指 能够刺激机体形成体液和/或细胞 免疫的能力。The ability to induce a humoral and/or cell-mediatedimmune response。对于某些生物制剂如疫苗来说，免 疫原性是所期待的效果，但对生物 药来说则相反。）免疫原性对治疗生物制剂的影响影响分类可能的临床表现安全（Safety）超敏反应；免疫复合体疾病或其它沉积型病变；与内源性蛋白交叉反应引起的毒性；疗效（Efficacy中和蛋白药物活性，降低有效药物浓度；延长或减少半衰期，增加或降低疗效；通过改变生物分配增加或降低疗效

3、；药代（PK）延长或减少半衰期；改变生物分配；PK改变可能指示给药剂量的改变无没有可识别的影响免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1） EPO-相关的免疫原性 纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA) 是一种罕见、 散在、突发性但非常严重的恶性贫血，其表现 为严重的红细胞生成不足。病人需要频繁输血 以维持生命。 在1998年至2003年间，突然发现很多（200） 慢性肾病患者出现PRCA 进一步追踪观察表明大多数患者都以皮下注射 的方式使用过强生的红细胞生成素（Eprex ） 此外，这些患者发现抗EPO抗体阳性positive PRCA casesNo. of PRCA CasesYear in whi

4、chCalendarloss of effectYearoccurred66免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1） PRCA发病率的升高与1998 年 Eprex制剂配方的改变相关Switch to Coated Stoppers8070677260504030Polysorbate 80 syringesHSA syringes28201001780 0 1 0 1 0 0 1 0 01989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1）Epre

5、x (仅皮下注射)发生率(每10,000 病人年)Uncoated rubber stopperPolysorbate 80 formulationPrefilled syringe3.43Coated stopperPolysorbate 80 formulationPrefilled syringe0.23Polysorbate 80 formulationVials0.14Human serum albumin formulation0.17Boven et al, Kidney International 67 (2005) 2346-23539mAU免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1

6、）析出物EPO140120100806040200Eprex syringe withuncoated rubber stopper:multiple extra peaksEprex syringe with coatedrubber stopper: no extrapeaks25 30 35 40 45 50 55 60 65 70Time (min)免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1）析出物在小鼠中引发抗- Epoetin alfa 抗体1.41.210.80.60.40.20Placebo Epoetin alfa Epoetin alfa + leachates1 2 3Group

7、DePaolis et al, AAPS, W3017, 200511Antibody responseby OD、免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2） 抗-TNF生物药相关的免疫原性目前批准上市的抗-TNF生物药商品名恩利益赛普修美乐类克欣普尼Cimzia通用名注射依那西普阿达木单抗英夫利昔单抗戈利木单抗赛妥珠单抗结构类型人化融合蛋白（可 溶性TNF受体）全人化单抗人鼠嵌合单抗全人化单抗聚乙二醇化人抗体Fab片段适应症活动性RA、活动性AS、银屑病及银屑病关节炎、幼年特发性关节炎 克罗恩病、溃疡性结肠炎等。免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2） 抗-TNF生物药相关的免疫原性商品名恩利益赛普修

8、美乐类克欣普尼Cimzia通用名注射用依那西普阿达木单抗英夫利昔单抗戈利木单抗赛妥珠单抗发生率4.5%(0-18%)11个研究，4217病人9.4%(0.04-87%)18个研究，3552病人31.1%(6-61%)25个研究，2931病人4.2%(0-7%)14个研究，4040病人7.7%(3-25%)13个研究，3543病人后果 均为非中和性抗体 对血药浓度无影响 对有效性和安全性无明显影响 血药浓度 疗效或失 效 血栓？ 输液反 血药浓度降 低 失去疗效 血药浓 度 疗效？ 血药浓度 疗效或失 效其他信息 最长用药周期为3.7年 发生率与剂量成反比 间断性给药 发生率高 多数研究 都是短

9、期研究 间断性给 药发生率高Modified from Vincent FB et al, Ann Rheum Dis, 72:165-178, 2013免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2） 抗-TNF生物药相关的免疫原性 依 那 西 普 抗 抗 体 结 合 于 铰 链 区 ， 不 影 响 药 物 对 TNF 的结合能力； TNF 单 抗 的 抗 抗 体 结 合 于 功 能 区 ， 影 响 药 物 对 TNF 的结合能力。Groot ASD， Trends in Immunology 2007 ，28：482-490ELISA免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2） 抗药抗体在RA病人中的检出率药

10、物抗药抗体检 测方法病人数第六个月 检出率第12个月 检出率依那西普（人源T NF受体-抗体融合蛋白）340%0%阿达木单抗（全人源抗TNF单抗）3622.2（8/36）27.8%(10/36)依那西普（人源T NF受体-抗体融合蛋白）RIA34NT0%阿达木单抗（全人源抗TNF单抗）36NT36.1%(13/36)NT: 没有检测Modified from Chen D-Y et al, Ann Rheum Dis, 0:1-9, 2014免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2）抗药抗体的形成降低病 人体内药物的谷浓度抗药抗体的形成降低 药物在病人中的疗效Chen D-Y et al, Ann

11、Rheum Dis, 0:1-9, 2014免疫原性产生的机理 对外源蛋白的经典的免疫反应（classic immune response) T细胞依赖性 非T细胞依赖性 破坏B细胞和/或T细胞免疫耐受 与自身免疫性疾病类似，目前机理不很清楚 可能包与表位模仿(epitope mimicry)、与T细胞的交叉反应、存在微量先天免疫激动剂和/或存在 蛋白聚集物造成的多效价性等有关免疫原性产生的机理 （续）注射用依那西普包括益赛普 为全人融合蛋白 全人化蛋白产生免疫原性的原因？ 虽然是全人的，但分子本身的翻译后修饰（如糖基化、二硫 健等）和纯化工艺都会带入少量杂质，这些杂质是免疫原性 的风险因素

12、个体差异或病人身体状态的变化都可能把药物当做外来物 人种的差异可能因等位基因的不同造成免疫原性风险影响免疫原性的因素 与药物有关的因素 蛋白类型：非人源型免疫原性高 氨基酸序列和蛋白结构：可能造成新的抗原表为的 暴露等 糖基化的特征（glycosylation profile） 配方的组成：是否含有HSA等 聚合物和耦合物的形成：可能造成新的抗原表位的 暴露或形成多效价表位 杂质：如宿主细胞蛋白、DNA或脂质等，佐剂作用影响免疫原性的因素 与病人有关的因素 遗传因素：免疫原性个体差异的主要原因 MHC等位基因的多样性影响MHC与抗原性多肽结合 的稳定性和亲和力 Helper T 淋巴细胞T细胞

13、受体基因的多样性细胞因子如IL-10，TGF-beta等基因的多样性 内源性蛋白本身在体内的表达状态 年龄：与免疫系统的功能与状态有关影响免疫原性的因素 与疾病本身有关的因素 疾病本身慢性炎症（如RA）vs. 免疫抑制（如艾滋病） 同种药的不同适用人群同种疾病的不同发展阶段 同时使用的其他治疗手段如免疫抑制剂 是否曾经使用过类似产品 用药途径、频率和周期皮下注射肌肉注射静脉注射 长期用药短期间断性用药连续用药临床中应对免疫原性的策略 现行的策略：PrimarytreatmentfailureSecondarytreatmentfailure改用其他作用 机制的药物增加剂量 改用其他抗-TNF

14、改用其他作用机制的药物临床中应对免疫原性的策略（续）了解免疫原性有助于优化病人的治疗方案 在因使用某种抗-TNF药物无效而需改用其他抗-TNF药 物的RA病人中，有抗药抗体的病人对新药的反应比那些体内没有抗药抗体的病人要好很多1 在对英夫利昔治疗无效的克罗恩病人中，增加剂量仅 对17%的有抗药抗体的病人有效，而改用其他抗-TNF药物则对92%的病人有效2 在对英夫利昔治疗无效的RA病人中，血药浓度低的病 人对增加剂量反应好，而血药浓度高的病人则对改用其他抗-TNF药物反应好3123Jamnitski A, et al. Ann Rheum Dis 70: 284-288, 2011 Afif W, et al. Am J Gastoenterol, 105:1133-1139, 3010 Mulleman D, et al. Arthritis Res Ther, 11:R178临床中应对免疫原性的策略（续） 抗-TNF治疗无效病人中进一步治疗的决策树 ADAb: 抗药抗体TNF: 肿瘤坏死因子上述策略的效果包括经济效果已被一些研究所证实 Modified from Vincent FB et al, Ann Rh