糖尿病及其综合治疗课件

1、糖尿病及其综合治疗糖尿病日-11.14糖尿病定义糖尿病（DM）是一组由遗传和环境因素相互作用所引起的临床综合征，因胰岛素分泌不足或/和靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖为主要标志，久病可引起多个系统损害，合并多种慢性并发症，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。人们对糖尿病认识的历史公元前2世纪“黄帝内经”已有“消渴”的认识1665年，小便多的病，希腊人又叫Diabetes（弯弯的泉水）1675年，英国William发现尿甜，加Mellitus（甜蜜）1889年，德国Mollium观察胰消化功能时，切除狗胰腺，其尿招惹成群苍蝇

2、，该病与胰腺有关。1921年，加拿大Banting于多伦多在胰腺提取了一种激素，导致该病的明确。 糖尿病-21世纪人类面对的挑战糖尿病-21世纪人类面对的挑战流行病学糖尿病的流行病学Global projections for the Diabetes Epidemic: 20032025(millions)25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.7 59%13.626.998%World2003 = 189 million2025 = 324 million增加 7281.8156.1 91%北美中美南美非洲欧洲亚洲18.235.997%中东大洋洲糖尿病这

3、个“隐形杀手” 成为亚洲头号健康问题。几乎可以被视为具有毁灭性的“全球糖尿病海啸”。2004年数据显示中国糖尿病患病率居世界第二，仅次于印度。如果糖尿病按现在的速度增长，我们将面临人类有史以来最大的健康灾难。近30年糖尿病发展迅速1980年 30万全人群兰州标准0.67%1994年 21万 2564岁WHO19852.28%2002年 10万 18岁WHO1999城市4.5% 农村1.8 %2007中国2型糖尿病防治指南2007-08年 4.6万18岁WHO1999接近10%糖尿病患病率中国最新流行病学调查显示：中国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家Yang WY, et al. NEJM 2

4、010;362:1090-101年龄标化的20岁以上的成年人总糖尿病患病率为9.7%，据此推算，我国9,240万成年人有糖尿病，男性5,020万，女性4,220万。糖尿病前期的患病率15.5%。糖尿病患病率糖尿病前期患病率IDF发布新版全球“糖尿病地图” 根据IDF的最新数据，中国2013年糖尿病的患病人数为9840万，居全球首位 中国糖尿病流行特点（2010版）临床表现 “三多一少”代谢紊乱综合症 多尿、多饮、多食、消瘦 血糖增高尿糖阳性渗透性利尿 多尿、多饮。 糖利用下降、蛋白质分解增多、脂肪分解增多消瘦、多食。并发症（一）急性并发症 1、酮症酸中毒 2、糖尿病高渗状态 3、乳酸性酸中毒（

5、二）慢性并发症 1.糖尿病性心脏病变心脏大血管 2.糖尿病性脑血管病变 3.糖尿病肾病 4.糖尿病视网膜病变糖尿病微血管并发症 5.糖尿病神经病变 6.糖尿病足中国糖尿病的诊断标准 (仍采用WHO（1999年）标准)IFGIFG+IGTIGT血糖正常7.06.17.8 11.1DM空腹血糖 mmol/l负荷后2小时血糖 mmol/l糖尿病的分型病因及发病机制糖尿病的病因尚未完全阐明。目前公认糖尿病不是唯一病因所致的单一疾病，而是复合病因的综合症，与遗传、环境因素等有关。大部分病例为多基因遗传病。1型糖尿病环境因素遗传因素免疫紊乱HLA基因-DR3和DR4病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂胰岛

6、B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病1型糖尿病的特点1型糖尿病的演进过程其发生发展可分为6个阶段：第1期遗传易感性第2期启动自身免疫反应第3期免疫学异常 该期循环中会出现一组自身抗体 ICA:胰岛细胞自身抗体 IAA:胰岛素自身抗体 IA-2A:酪氨酸磷酸酶抗体 GAD:谷氨酸脱羧酶抗体 GAD 更具敏感性、特异性强、持续时间长，有助于区分1型 和2型。第4期进行性细胞功能丧失第5期临床糖尿病第6期1型糖尿病发病后数年，糖尿病临床表现明显。1型糖尿病的风险预测ICA阳性的亲属IAA水平与1型糖尿病的发生率相关; ICA

7、阳性,IAA的阳性率明显高于ICA阴性的人群。多种抗体联合检测 可大大增加对1型糖尿病的预测价值。1型糖尿病一级亲属同时检测GAD-Ab,ICA和IAA:两种抗体同时阳性者，发生1型糖尿病的危险性3年内为39%，5年内为68%；三种抗体阳性者，5年内发生1型糖尿病的危险性估计高达100%。1型糖尿病的分型1型糖尿病的药物治疗1型糖尿病的控制目标2型糖尿病以不同程度的胰岛素分泌不足和伴或不伴胰岛素抵抗为主要致病机制。 2型糖尿病发病的两个基本环节： 胰岛素分泌缺陷 胰岛素抵抗胰岛素抵抗：机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平2型糖尿病易感因素1、2型糖尿病的比较项目1型糖尿病2型糖尿病遗

8、传易感HLA有关联强环境病毒感染危险因素自身免疫 ICA、IAA、GAD65未发现机制 胰岛素绝对不足胰岛素抵抗、分泌缺陷胰腺病理 残存10%B细胞残存30%B细胞以上胰岛素低释放延迟；高；低年龄青少年成年人症状 三多一少明显不明显体型少肥胖 肥胖/脂分布异常酮症易发生不易发生治疗胰岛素口服药；胰岛素1、2型糖尿病患者胰岛素的分泌情况比较正常T1DMT2DM胰岛素分泌量时间T2DM胰岛结构异常：细胞数量减少，细胞比例增加胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映细胞）染色糖尿病组非糖尿病组Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Supp

9、l. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.细胞与细胞数量比例* P0.05器官捐献者胰腺部分切除者胰腺部分切除者中国人2型糖尿病的特点中国2型糖尿病患者更易出现B细胞功能衰竭我国2型糖尿病患者的平均BMI在24kg/m2左右，而白种人糖尿病患者的平均BMI多超过30 kg/m2与此相对应的是，中国2型糖尿病患者的胰岛功能可能更差，更易出现B细胞功能衰竭华裔及日裔美国人细胞功能低于白种人Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61p=0.00

10、11华裔美国人 Vs. 非西班牙裔白种人日裔美国人 Vs. 非西班牙裔白种人p=0.0025肥胖的患者胰岛素敏感性更差，非肥胖的患者B细胞功能更差洪洁、宁光等，中国糖尿病杂志2003；11（2）：9699实验室检查尿糖测定血糖测定是诊断DM重要依据，氧化酶法静脉血浆测定便携式血糖仪葡萄糖耐量试验OGTTIVGTT糖化血红蛋白A1和糖化血浆白蛋白 HbA1C，可反映取血前812周血糖的总水平糖化血浆蛋白 近23周血糖水平血浆胰岛素、C-肽测定血浆胰岛素 正常空腹基础520mU/LC肽 正常为400pmol/L中国糖尿病的诊断标准 (仍采用WHO（1999年）标准)糖尿病的治疗控制或延缓并发症的进

11、程1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79. 糖尿病视网膜病变 工作年龄

12、成人致盲的第一位原因1糖尿病肾病 终末期肾病的第一位原因2中风 心血管死亡和中风增加2到4倍3糖尿病神经病变 非创伤性截肢的第一位原因 5心血管疾病 80%的糖尿病患者死于心血管事件4并发症糖尿病治疗的“五架马车”糖尿病的治疗从改变生活方式开始，并贯穿始终！1.饮食饮食治疗是一项重要的基础治疗措施，应严格和长期执行。有利于减轻体重，改善高血糖、脂代谢紊乱、高血压以及减少降血糖药物剂量。1.饮食1.饮食2.运动2.运动1.有氧运动定义：需消耗氧的运动，多为大肌肉群运动。效果：增加葡萄糖利用，动员脂肪，改善心肺功能。常见的运动形式有： 步行、慢跑、游泳、爬楼梯、骑自行车、打球、跳舞、打太极拳等2.

13、无氧运动定义：主要靠肌肉爆发力完成，不消耗氧或耗氧很少的运动。效果：增加特定肌肉群的力量和容积，乳酸生成增加，气促，肌肉酸痛。常见的运动类型：举重或一百米赛跑、跳高、跳远等。此种运动对糖尿病的代谢异常无明显益处。3.药物治疗常见口服降糖药延缓肠道吸收葡萄糖-糖苷酶抑制剂二甲双胍减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗促进胰岛素分泌慢性细胞功能异常细胞功能失调治疗2型糖尿病（胃肠道反应）（胃肠道反应）（低血糖）噻唑烷二酮磺脲类格列奈类改善胰岛素抵抗（体重增加）新型降糖药物GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽（诺和力）艾塞那肽（百泌达）DPP-VI抑制剂西格列汀(捷诺维)维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀葡萄糖刺激胰

14、岛素分泌的机制GLP-1受体胰岛素颗粒胰腺细胞ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+ 通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的GLP-1受体胰岛素颗粒胰腺细胞ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+ 通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放Gromada J, et al. Pfluger

15、s Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1 在人体中的作用促进饱感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃: 帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Ad

16、apted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应2型糖尿病是一种进展性疾病外源胰岛素的补充和替代是一个必然的过程代谢活性血糖105051015202530105051015202530餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素水平细胞功能糖尿病病程Stolar MW.et al. J Manag Care Pharm. 2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19微血管并发

17、症大血管并发症2型糖尿病患者的细胞功能会进行性下降外源胰岛素的补充和替代是疾病的自然需要0204060801009876543210123456年胰岛功能 (%)确诊糖尿病 50%25%糖尿病确诊之前10-15年UKPDS研究结果胰岛素的发展史 未来胰岛素猪/牛胰岛素速效胰岛素类似物-门冬胰岛素长效胰岛素类似物-地特胰岛素预混胰岛素类似物-门冬胰岛素301990s2000s基因合成 人胰岛素1980s 动物胰岛素 人胰岛素胰岛素类似物更好的模拟生理- 更安全、更方便 改善免疫原性 减少过敏反应补充外源性胰岛素- 控制血糖 第1代胰岛素 第2代胰岛素 第3代胰岛素1921常用胰岛素种类及特点类别

18、通用名商品名特点人胰岛素短效胰岛素普通胰岛素（或：正规胰岛素；中性可溶性人胰岛素）诺和灵R优泌林R应用广泛，补充餐时胰岛素，有效降低餐后血糖中效胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素（或：低精蛋白锌胰岛素：NPH）诺和灵N优泌林N补充基础胰岛素，稳定控制空腹血糖预混胰岛素(中效+短效）中性可溶性人胰岛素-低精蛋白锌人胰岛素诺和灵30R诺和灵50R优泌林70/30每日注射两次兼顾空腹和餐后血糖，个体化治疗的多种选择人胰岛素类似物超短效胰岛素门冬胰岛素诺和锐餐前立即注射，可作泵用胰岛素赖脯胰岛素优泌乐预混胰岛素(超短+中效)门冬+精蛋白门冬赖脯+精蛋白赖脯诺和锐30优泌乐25R/50R餐前立即注射长效胰岛素甘

19、精胰岛素来得时晚餐或睡前注射，短期应用不增加体重地特胰岛素诺和平常见胰岛素及其类似物的起效及作用时间分类名称起效时间峰值时间作用持续时间超短效胰岛素类似物门冬胰岛素（诺和锐）1015min12h46h赖脯胰岛素（优泌乐）短效胰岛素可溶性人胰岛素（诺和灵R,优泌林R,甘舒霖R）1560min24h58h中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素（诺和灵N,优泌林N,甘舒霖N）2.53h57h1316h长效胰岛素鱼精蛋白锌悬浊液34h810h长达20h长效胰岛素类似物地特胰岛素（诺和平）23h无峰长达30h甘精胰岛素（来得时）预混胰岛素诺和灵30R,优泌林 70/300.5h2-12h1424h诺和灵 50R0.

20、5h23h1024h胰岛素起始治疗中国糖代谢异常以餐后高血糖为主单纯空腹高血糖餐后高血糖合并空腹高血糖单纯餐后高血糖J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286.2002年-2004年间随访2666例年龄在20-94岁的上海市居民主要改善B细胞分泌功能缺陷HbA1c改善胰岛素分泌缺陷B细胞PPG重视降低餐后血糖预混胰岛素更适合中国人预混人胰岛素有效、经济，有条件的患者可以选择预混胰岛素类似物起始作用时间:0.5小时最大作用时间:2-8小时作用持续时间:24小时024246810121416182022诺和灵30R双时相低精蛋白锌人胰岛素只用于皮下注射白色混悬液药物的

21、效用时间 (小时)预混人胰岛素 30R64起始作用时间:0.5小时最大作用时间:2-8小时作用持续时间:24小时024246810121416182022诺和灵50R双时相低精蛋白锌人胰岛素只用于皮下注射白色混悬液药物的效用时间 (小时)预混人胰岛素 50R65中国2型糖尿病的控制目标目标值血糖（mmol/L）* 空 腹3.97.2 mmol/l (70130 mg/dl) 非空腹10.0 mmol/l ( 180 mg/dl)HbA1c（%）7.0血压（mmHg）1.0(40mg/dl） 女 性1.3(50mg/dl）TG（mmol/l）1.7(150mg/dl）LDL-C（mmol/l）

22、未合并冠心病 2.6（100mg/dl） 合并冠心病1.8(（70mg/dl）体重指数（BMI，kg/m2）24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol) 男 性 女 性尿白蛋白排泄率2.5（22mg/g）3.5（31mg/g）20g/min（30mg/d）主动有氧活动（分钟/周）150国际上HbA1c的控制目标 ADA（2010）AACE/ACE（2009）IDFCDS加拿大（2008）NICE(2009)6.5%（2005）（2007）6.5%（单药）7.0%（2010）（2010）7%说明个体化（正常46%）2种药）HbA1c从10%降低到9%对减低发生并发症风险的影响要大于从7%降低到6%2

23、010年中国指南的控制标准HbA1c的控制标准定为7%, 其主要理由是： 1. 与IDF新指南保持一致 2. 多个大型循证医学研究（如UKPDS，DCCT，Kumamoto 等）证明 HbA1c降至7%，糖尿病的微血管并发症就明显降低，HbA1c进一步 降低可能对微血管病变有益处，但低血糖甚至死亡的风险增加。 3. VADT，ADVANCE，ACCORD在强化血糖控制组死亡的风险上存在着 明显的异质性，从死亡的风险考虑取较安全范围同时考虑到糖尿病治疗需要个体化，指南中特别强调了在糖尿病的早期阶段，胰岛功能相对较好，无严重并发症，使用无明显导致低血糖药物，以及血糖容易控制的糖尿病患者应尽可能把血糖降低到正常，如HbA1c6%。强化治疗方案循证医学证据强化治疗降低微血管并发症风险Type 2 UKPDS8 7%17-21%24-33% -HbA1cRetinopathyNephropathyNeuropathyType 1 DCCT9 7%76%54% 60%Type 2 Kumamoto9 7%69%70