来得时城会幻灯solost课件

1、由2008年最新ADA/EASD 2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方案的思考天津医科大学总医院 冯 凭 教授2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c7%否是a+基础胰岛素 疗效最佳+磺脲类比较经济+格列酮类b HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%否是a否是a否是a+格列酮类d强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类dHbA1c7%HbA1c7%否是a否是a胰岛素强化治疗 +二甲双胍 +/格列酮类 a。A1C达标（7）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。b.与增加体液潴留、充血性心力衰竭和骨折的风险有关。罗格列酮可能与增

2、加心梗风险有关，吡格列酮可能与此无关。c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。d.尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗+基础/强化胰岛素cDiabetologia（2008）51：811明确的风险提示2008ADA/EASD共识注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1c7%,然后至少每6个月检测一次。A1C7%时干预方式应该改变。a. 除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。 第1步一经诊断生活方式干预 + 二甲双胍第2步 生活方式干预+二甲双胍+基础

3、胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a第3步 生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素首选: 充分验证的核心治疗 次选：尚未充分验证的治疗 生活方式干预+二甲双胍 + 吡格列酮 -无低血糖 -水肿/CHF-骨丢失生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍 + GLP-1激动剂b-无低血糖 -体重减轻 -恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素Diabetes Care 2008(31) 3020100789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(U/mL)血糖(mg/dL)时 间健康人胰岛素和血糖曲线 Type 2

4、DM Insulin Therapy : Basal insulin Initiation“ The predominant abnormality is a raised basal plasma-glucose the logical initial therapy should be to lower the basal plasma glucose to normal basal insulin supplement can be provided by single, daily injection of a very long-acting insulin.” Holman and

5、 Turner 1972“最主要的异常是基础血糖升高合理的初始治疗应该是把基础血糖降低基础胰岛素应该是每天一次注射，作用时间长的胰岛素”人类对于基础胰岛素的渴望由来已久时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL) 2型糖尿病患者 （未治疗）正常进餐进餐进餐201510 5 0血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础 2型糖尿病患者 （来得时治疗后）来得时治疗后空腹血糖下降，餐

6、后血糖“水落船低”07版中国2型糖尿病防治指南指南明确了“理想的基础胰岛素”特性，来得时为最符合指南推荐的基础胰岛素：a. 持续作用24小时b. 平稳无峰c. 低血糖发生率显著低NPH？ 预混胰岛素？甘精胰岛素？选择理想的基础胰岛素甘精胰岛素是目前使空腹血糖 “安全达标”最好的胰岛素时间（小时）4.03.02.01.00 0 4 8 12 16 20 24mg/kg/minNPH胰岛素皮下注射Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.平稳无峰作用24小时稳定控制血糖甘精胰岛素 Treat-to-Target（n765）：多中心，随机对照，12 OA

7、D控制不佳的T2DM，未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。随机加上睡前注射来得时或NPH，治疗24周甘精胰岛素 vs.NPHGlargine vs.NPHTreat-to-TargetA1C下降绝对值相似 : -1.7% vs. -1.7%安全达标率提高25%的达标率( 33.2% vs.26.7%, p0.05)低血糖发生率降低近60%的夜间低血糖发生率胰岛素剂量相似 :0.4-0.5 IU/kgRiddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6 NPH？ 预混胰岛素？甘精胰岛素？如何选择基础胰岛素？0204060610141

8、82226 hrs38U10U正常人分泌曲线胰岛素浓度. (mU/L)预混胰岛素餐前低血糖夜间低血糖预混胰岛素比例固定,顾此失彼NPH？ 预混胰岛素？甘精胰岛素？如何选择基础胰岛素？0204060正常人分泌曲线胰岛素浓度. (mU/L)餐时胰岛素甘精胰岛素早餐晚餐午餐睡前基础+餐时-个体化治疗Adapted from:1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42

9、:1151-1167.甘精胰岛素唯一理想的基础胰岛素基础胰岛素为核心的治疗2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标1 2 3 4Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257264.来得时 +OAD来得时 +1R来得时 +2R来得时 +3ROAD单用或联合治疗基础胰岛素一天一次（优化）基础+1针速效（餐后血糖波动最大的1餐前）饮食和运动HbAIC未控制时间基础+2针速效（餐后血糖波动最大的2餐前）基础+3针速效HbAIC未控制，FBG达标基础胰岛素是2型糖尿病治疗的基石1234 1234Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257264.

10、门诊 病房 预混胰岛素控制不佳治疗策略探讨基础胰岛素起始治疗方案是真正实现“平稳降糖”、个体化治疗的前提和基础 是控制好基础血糖、改善全天血糖谱，实现A1c7.0%的基础和根本一级国际指南（共性）： 2008 ADA/EASD共识指出以基础胰岛素作为核心治疗方案二级中国2007版指南（个性）： “一般情况下，基础胰岛素是口服药物失效时实施口服药和胰岛素联合治疗的首选用药”Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 ;23(7):736-742 .入组对象:2型糖尿病患者 (HbA1c 7.5-11%) , 02种口服降糖药治疗 随机分组: 一组(n=206), 加

11、用来得时; 一组(n=199) ,增加口服药剂量来得时+OAD组优化OAD组%44%+61% 27%P0.002连续2次A1C7的患者百分比INSIGHT研究(T=24周)48.5%42.2%PNS不增加低血糖事件患者百分比%来得时+OAD组优化OAD组N=209N=199N=209N=199OAD控制不佳,加用基础胰岛素后更多A1C达标,更少低血糖空腹血糖正常化是胰岛素个体化治疗的先决条件三餐后均正常餐时无需增加药物三餐后均高+3餐时口服药或3R仅2主餐后高+2餐时口服药或2R仅1主餐后高+1餐时口服药 或1R“水落船低”口服药+1针来得时治疗未达标，下一步治疗方案:在基础胰岛素治疗基础上可

12、给予餐时胰岛素治疗ELEONOR研究ELEONOR：研究设计24 周240名2型糖尿病患者FPG126FPG1268-16 wksOptimization确定餐后血糖高峰餐后血糖高峰时间加谷赖胰岛素 (Apidra)餐后血糖高峰时间加谷赖胰岛素 (Apidra)Scientific Committee: S. Del Prato, A. Nicolucci, G. VespasianiCoordinating Investigator: S. Del Prato4002000血糖 (mg/dl)7 PM 7 AM 7甘精胰岛素甘精胰岛素二甲双胍最大治疗剂量ELEONOR ：研究结果 组 1 (

13、 n=91)开始甘精胰岛素 开始谷赖胰岛素终点8.81.0% 7.80.9% 7.10.7%- 1.7%组 2 (n=109)开始 甘精胰岛素 开始谷赖胰岛素终点8.90.9% 7.80.9% 7.00.7%- 1.9%HbA1C降低Scientific Committee: S. Del Prato, A. Nicolucci, G. VespasianiCoordinating Investigator: S. Del Prato明显改善血糖控制和HbA1C达标组1组2Del Prato S et al. EASD 20089.06.57.07.58.08.50 12 36（周）HbA1C

14、 (%)ADA/EASD 控制目标20406080100达到 HbA1C 7.0的患者例数 (%)51%55%0p=NS来得时 + OHAs来得时 + 1次 Apidra + OHAs4名患者出现了5次严重的低血糖组1组2ELEONOR: 研究结果有效改善HbA1C，低血糖事件更少ELEONOR：结论注射一次 Apidra 可明显改善HbA1C半数以上研究对象实现HbA1C6.5 9%入组前已使用来得时+OADs 3 个月以上FBG 120 mg/dL调整目标值:2h 餐后血糖: 135 mg/dLFBG: 100 mg/dL治疗期24 周随访1 周主餐组 甘精胰岛素 + OAD +一天一次谷

15、赖胰岛素早餐组 甘精胰岛素 + OAD + 一天一次谷赖胰岛素随机2h-pp=2-hour 餐后BG FBG=空腹血糖 ;OAD=口服降糖药 OPAL 研究设计Insulin congress 2007:LM et al. Diabetes 2007;56(Suppl.1):1-A896 193-OR. 有效降低HbA1c到7%Calculated for the per-protocol analysis set (N=316)基线终点7.357.037.296.94全部主餐组6.76.86.97.07.17.27.37.4HbA1c (%)p0.0001p0.00017.326.99早餐组

16、p0.0001在早餐/ 在主餐 + 1针餐时速效胰岛素,都能有效降低HbA1c0.50.40.30.20.10.0早餐组主餐组较基线HbA1c 变化(%)*=0.048*0.31*0.36*Adjusted means calculated using ANCOVA with stratum and treatment group as fixed effects and HbA1c baseline values as covariate; equivalence was established if the 95% confidence limits were between the in

17、terval -0.4, 0.4*Calculated for the per-protocol analysis set (N=316), 95% confidence limits= 0.115, 0.211; p 6.5%; 7.0%基线 HbA1c 7.0%; 9.0%36.850.0HbA1c 6.5%的患者比例 (%)0510152025303540p=0.5945505525.026.9p=0.25N=14N=23N=31N=29早餐组主餐组早餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculated for the per-protocol analysis set (N=10

18、0); data are mean; *p0.05; p0.0001 早餐后2h午餐后2h晚餐后2h3:00 a.m.早餐前午餐前晚餐前睡前100120140160180血糖 (mg/dL)5.66.77.88.910.011.1血糖 (mmol/L)基线终点注射速效胰岛素 *午餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculated for the per-protocol analysis set (N=34); data are mean; *p0.05; p0.0001 3:00 a.m.1001201401601805.66.77.88.910.011.1*早餐后2h午餐后2h晚餐

19、后2h早餐前午餐前晚餐前睡前血糖 (mg/dL)血糖 (mmol/L)基线终点注射速效胰岛素 晚餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculated for the per-protocol analysis set (N=71); data are mean; *p0.05; p0.0001 3:00 a.m.1001201401601805.66.77.88.910.011.1*早餐后2h午餐后2h晚餐后2h早餐前午餐前晚餐前睡前血糖 (mg/dL)血糖 (mmol/L)基线终点注射速效胰岛素 胰岛素剂量改变基线*终点基线*终点早餐组主餐组 胰岛素剂量 (U)531113252712

20、2705101520253035餐时速效胰岛素基础胰岛素来得时Calculated for the per-protocol analysis set (N=316); data are mean*For insulin glulisine: starting dose安全性: 两组低血糖发生率相似*0123456全部低血糖被证实的低血糖被证实的症状性低血糖严重低血糖被证实的夜间低血糖低血糖事件数（件/ 人/ 年）4.765.342.723.690.010.032.552.580.270.52p=0.70p=0.31p=0.27p=0.18p=0.97*Calculated for the s

21、afety analysis set (N=393); blood glucose 60 mg/dL (3.3 mmol/L)早餐组主餐组餐前/ 餐后2-h 血糖平均变化 (95% CI)*p6.5 9%的患者，基于治疗满意度、顺应性考虑，给予继续补充 1针餐时速效胰岛素，可有效改善HbA1c 和PPG水平，实现安全达标。结论： “OAD + 1针基础 + 1针餐时速效胰岛素”的治疗方案，为“基础胰岛素+OAD”治疗血糖控制不理想的T2DM患者，提供了简单、有效的下一步强化治疗方案！临床启示1234 1234Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257264.门诊

22、病房预混胰岛素控制不佳治疗策略探讨强化治疗以及之后的治疗策略基础加3次速效胰岛素是合理的强化治疗强化之后一定要变为预混胰岛素吗？12341234Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257264.门诊 病房预混胰岛素控制不佳治疗策略探讨020406061014182226 hrs38U10U正常人分泌曲线胰岛素浓度. (mU/L)预混胰岛素餐前低血糖夜间低血糖甘精胰岛素预混胰岛素容易引起餐前和夜间低血糖T reat-To-Targethypoglycemiah低血糖 低血糖是血糖达标的最大障碍许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样就动摇了患者及

23、其家庭、甚至医生对胰岛素强化治疗的信心患者出于对低血糖的恐惧，有可能以牺牲血糖控制为代价，减少低血糖的发生Shiu等人的研究表明，有高达19.2%的患者为了避免低血糖而把他们的血糖水平维持在较高水平Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007 低血糖是血糖达标的最大障碍Wild D, von Maltzahn R, Brohan E, et al. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes:

24、 Implications for diabetes management and patient education. Patient Educ Couns. 2007; 68(1):10-5.Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care，2003，26: 1902-1912.一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处！Insulin is a remedy primarily for the wise and not for the foolish,

25、 be they patients or doctors. Everyone knows it requires brains to live long with diabetes, but to use insulin successfully requires more brains -E. P. Joslin 1923Insulin is a double edge sword with one edge blunt and other one Sharp在良好的血糖控制与低风险的低血糖之间取得平衡 低血糖危险性低血糖发生率% 事件数 / 病人年血糖控制HbA1c(6.5%或7.0%）达

26、标率 GSCI: Glucose Safe Control Index 血糖安全控制指数（血糖安全达标指数）HbA1c 达标率低血糖危险性GSCI =来得时OAD vs.预混胰岛素：LAPTOP研究LAPTOP来得时 + OAD 预混30Rp 值疗效HbA1C下降绝对值 (%) -1.64-1.310.0003体重增加 (Kg)1.42.10.08安全确证的低血糖 (events/pt yr)4.079.870.0001剂量研究终点的胰岛素剂量 (IU)28.264.5-方便方案复杂性1.符合生理需要1.不符合生理需要2.简单,方便 2.复杂Janka HU , et al, Diabetes

27、 Care. 2005 Feb;28(2):254-9 一项多中心、开放研究(T=24周), 364例口服药(磺脲双胍)控制不佳的T2DM,随机增加甘精胰岛素qd或预混30R bid-59%-0.33%GINGER : 研究目的与研究设计研究目的：明确甘精胰岛素 +3次Apidra的强化胰岛素治疗方案“基础追加” 的有效性优于每天2次预混胰岛素的治疗方案比较预混胰岛素与基础追加治疗方案：血糖数值HbA1C达标率低血糖事件晚期糖尿病并发症的改变体重、体重指数生活质量/治疗满意度研究设计：52周、开放、随机、多国、多中心的临床研究，研究对象是先前接受一天2次预混胰岛素治疗、血糖控制欠佳的2型糖尿病

28、患者Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD GINGER ：研究流程甘精胰岛素 + 3次 Apidra (n=153) 资格审查期 8 周52周 2 周YHbA1C7.5-11.0 %每天2次预混胰岛素 (n=157) 0 周筛选期治疗期 + 继续 OAD + 继续 OADRn=401n=310Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD GINGER：研究结果p=0.0001Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045

29、-EASD 时间 (周)0102030405060HbA1C (%)6,66,87,07,27,47,67,88,08,28,48,68,89,0预混胰岛素 Apidra + 甘精胰岛素基础追加治疗血糖控制更有效HbA1C 7%的患者 (%)47%28%Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD10203040050基础追加预混5101520250p=0.2385低血糖事件/患者/年1418.5基础追加预混 疗效更佳且低血糖事件更少GINGER：研究结果P0.0001GINGER：结论甘精胰岛素+Apidra (基础追加) 组的血糖

30、控制优于预混胰岛素组血糖控制改善并不伴随低血糖发生率升高Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD12周研究结果:证实Lantus安全达标率更高卜石, 杨文英教授等, 中华医学杂志2007年11月27日第87卷第44期-54%-78%每日2次预混胰岛素治疗的2型糖尿病患者转为每日1次来得时联合OAD可以达到血糖控制,安全性更高.FBG (mmol/L)HbA1c (%)Hammer Study应用预混胰岛素控制不佳的型糖尿病患者基于日常临床实践改用甘精胰岛素联合口服降糖药对血糖控制的研究Hammer H, Klinge A. Int

31、 J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.研究背景介绍对于很多患者来说，单用预混胰岛素不足以达到血糖充分控制每天变异很大应用预混胰岛素优化空腹血糖控制可导致增加低血糖的风险患者的生活方式不够灵活Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.研究目的本观察性研究的目的是评价应用预混胰岛素控制不佳的型糖尿病患者改用甘精胰岛素联合口服降糖药在日常临床实践中的疗效和安全性Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-1

32、8.Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.研究设计入组患者:5045中心数: 1791平均病程:8.7年平均FBG: 10mmol/L平均餐后BG: 10.8mg/dl平均HbA1c: 8.3%在德国进行的多中心,开放,非干预临床研究,2007年12月发表在著名的”Clinical Practice”杂志上纳入排除标准纳入标准 :使用预混胰岛素联用或未联用口服降糖药的2型糖尿病患者医生和患者决定是否由”预混胰岛素”转换为”甘精胰岛素,转换的原因如下:预混胰岛素疗效不佳(68.8%), 频繁发生低血糖 (入组前3个月发生低血糖平均次数为54.2次, 23.5%,n=1306),患者想要更加灵活的生活方式(55.6%), 能够放弃餐间甜点(37.1%), 各种原因导致的胰岛素混匀不佳(13.7%) 预混胰岛素治疗耐受性不好(13.3%). 排除标准: 对甘精胰岛素及其成份过敏者Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;6