生物药剂学教学课件：第十二章 统计矩原理在药物动力学中的应用

1、第十二章 统计矩原理在药物动力学中的应用第一节 统计矩的基本概念 第二节 用矩量估算药物动力学参数 第三节 矩量法研究体内过程主要内容2第一节 统计矩的基本概念统计矩原理（statistical moment theory）源于概率统计理论单个药物分子通过体内隔室的运行是由概率支配的 而血浆中药物浓度的经时过程可视作统计分布曲线, 故药物在体内的滞留时间可以认为是带有均值与方差的频率分布因此可用统计矩来分析3统计距理论是非房室模型分析方法。该法估计药物动力学参数，通常是建立在药时曲线下面积的基础上的，且不需要预先设定药物或其代谢产物属于何种隔室模型。第一节 统计矩的基本概念4从目前发展的趋势来

2、看，以统计矩理论为基础的非房室模型分析方法，是一种很有用的工具。事实上，如果我们认定是线性药物动力学特征的话，该法可适用于任何隔室模型。该非房室模型分析方法已用于估算药物制剂的生物利用度、体内总清除率、生物半衰期、表观分布容积、平均稳态血药浓度、消除速度常数和吸收速度常数等药物动力学参数。 第一节 统计矩的基本概念5经典药物动力学研究，是以隔室模型理论为基础的分析方法。但该法计算药物动力学参数较为复杂，且模型的确定受实验设计和药物浓度测定方法的影响。因此，统计矩方法应用越来越广泛，已经成为最普遍适用的药物动力学数据分析方法。第一节 统计矩的基本概念无需判断房室61969年W. Perl 和 P

3、. Samuel将统计矩理论用于胆固醇在生物体内药物动力学分析；1975年科学家们将统计矩理论用于碘甲状腺素在人体内的分布和代谢动力学研究；1978年Yamaoka及Cutler同时报道了统计矩应用于药物动力学研究；1980年Riegelman将统计矩理论用于药物的吸收动力学研究1982年Gibaldi和Perrier首次在专著中系统介绍了统计矩理论在药物动力学中的应用 第一节 统计矩的基本概念7第一节 统计矩的基本概念当一定量的药物输入机体时，不论是在给药部位还是在整个机体内，各药物分子的滞留时间的长短均属于随机变量。药物的吸收、分布及消除可视为这种随机变量所相应的总体效应，因此，药-时曲线

4、是某种概率统计曲线。亦即药-时曲线可看作是药物分子在体内滞留时间概率统分布曲线。8应用药物动力学研究的统计矩分析，是一种非隔室的分析方法，它不需要对药物设定专门的隔室，也不必考虑药物的体内隔室模型特征。目前这种分析方法主要适用于体内过程符合线性动力学的药物。 第一节 统计矩的基本概念9概率统计中关于“矩” 的概念由力学中移植而来， 用“矩”来表示随机变量的某种分布特征。常用的“矩”有两种： 原点矩（ K阶原点矩、一阶原点矩） 中心矩（ K阶中心矩、二阶中心矩）第一节 统计矩的基本概念10K阶原点矩设随机变量t的概率密度函数为f（t）( -t +) ，则积分k称为t的k阶矩原点矩（k1，2，3等

5、）k阶矩原点矩k是指tk的理论平均值。若t为连续型变量，概率密度函数为f（t），则原点矩为：12-111一阶原点矩当k1， 1为一阶原点矩，通常称为数学期望值。是刻划随机变量t取值的平均水平或中心位置的特征值，即： 12-212(一) 零阶矩设在时间t，血药浓度为C，则血药浓度时间曲线下的总面积为AUC 0 。定义AUC为药时曲线的零阶矩，则12-313(一) 零阶矩由于受仪器检测灵敏度限制，血药浓度只能测定到时间tn时，此时血药浓度记为Cn；时间tn到t的药时曲线下面积由外推公式 计算,则AUC为：12-4为lgCt作图得末端指数相的斜率与2.303的乘积14Po.图末端直线的延长线截距15

6、时间零时到t*时的药时曲线下面积可由梯形法计算，则(一) 零阶矩12-412-516设在时间t，血药浓度为C，则血药浓度时间曲线下的总面积为AUC 0 。既然AUC为某种概率统计曲线，则其概率密度函数为(二) 一阶矩17一阶原点矩为：（数学期望值）(二) 一阶矩18一阶原点矩为：（数学期望值）表示药物在体内的平均滞留时间 （mean residence time，简写为MRT）(二) 一阶矩19（二）一阶矩因为随机变量药物在体内的平均滞留时间的概率密度函数为：所以，f(t)的一阶矩 MRT为药物在机体内的平均滞留时间。20为了方便起见，常将血药浓度-时间曲线下面积（AUC）定义为零阶矩（S0）

7、，而将时间与血药浓度的乘积-时间曲线下面积（AUMC）定义为一阶矩（S1）：（二）一阶矩21（二）一阶矩则平均滞留时间（MRT）为：12-622（二）一阶矩12-6理论上，正态分布的累积曲线，平均发生在样品总体的50%处，对数正态分布的累积曲线，则在63.2%处。因此，静注给药后，在药时曲线呈现对数正态分布时，MRT表示消除给药剂量63.2%所需要的时间23（三）二阶矩K阶中心矩随机变量x的离差的K次幂的数学期望叫做随机变量x的k阶中心矩， 记为k（k1，2，3等）随机变量x的k阶中心矩是指（x-）k的理论平均值。若x为连续型变量，概率密度函数为f（x），则 ：24当k2，2为二阶中心矩 ，通

8、常称为 方差，是刻划随机变量取值在其数学期望周围的分散程度或变异大小的特征值，特记为2，即：（四）二阶中心矩（三）二阶矩25（三）二阶矩二阶矩为平均滞留时间的方差（VRT），表示药物在体内滞留时间的变异程度，写作：12-10二阶矩在药物动力学中应用较少（较高阶矩由于误差较大而失去实际意义），仅零阶矩和一阶矩用于药物动力学研究。 26为了确保AUC、MRT 、VRT计算的准确性，均需应用药-时曲线末端消除相，拟合单指数函数求得的值。若的估计误差较大，则1/的误差通常会更大。因此控制值的误差至关重要。一般要求从处在消除相的Ct数据，3对以上，用最小二乘法拟合单指数函数来求值。注意：27另一方面，实

9、验所测得的Cn值对计算的准确性影响亦很大。一般当曲线下面积能够测量到最大血药浓度下降到5%的范围时， AUC和MRT的实际误差将分别小于5%和10%；当曲线下面积测量到最大血药浓度下降到1%的范围时，则AUC和MRT的实际误差将分别小于1%和2%。注意：28第二节 用矩量估算药物动力学参数 生物半衰期 清除率 表观分布容积 静脉注射给药，在血药浓度-时间曲线呈现单指数项方程特征情况下，MRT表示消除给药剂量的63.2%所需的时间，这在概念上与半衰期是相似的。 一、生物半衰期静脉注射给药的一阶矩，或称静脉注射给药的平均滞留时间12-1130一、生物半衰期12-1231一、生物半衰期12-13生物

10、半衰期计算公式：32药物动力学含义：用统计矩理论计算单室模型、静脉注射给药的生物半衰期。其中，t1/2表示生物半衰期，MRT iv表示静脉注射给药的平均滞留时间。 生物半衰期计算公式：即半衰期为平均滞留时间的69.3%12-1333同理可求出双室模型药物静脉注射给药的一阶矩和半衰期，公式如下：半衰期一阶矩一、生物半衰期34若给药途径为静脉滴注给药，则：MRT静滴-为静脉滴注给药的一阶矩T-为静脉滴注给药持续时间因此，通过上式先求MRT静滴，再计算MRTiv，从而进一步求出k和t1/2。12-1435清除率计算公式：二、清除率 药物动力学含义：用统计矩理论计算静脉注射给药的清除率。 12-15清

11、除率定义为静脉注射给药后，血药浓度-时间曲线的零阶矩量的倒数。 36三、表观分布容积药物单剂量静脉注射后，稳态表观分布容积（Vss）可定义为清除率与平均滞留时间的乘积。 静脉注射给药稳态表观分布容积的计算公式 ：12-1637静脉滴注给药稳态表观分布容积的计算公式：式中T为静脉滴注时间，滴注剂量X0等于滴注速率k0乘以T：38 例1： 某药以50mg/h的速度静脉滴注，滴注7.5h停止，测得血药浓度见下表，试用统计矩方法计算、t1/2()、CL、 Vss等参数个是多少？t(h)02467.591215C(g/ml)03.45.46.57.04.62.00.9表 血药浓度时间数据表应用实例39解：对最后三组数据进行回归(lgCt )得： =0.272将数值代入，得：AUC=60.48（g/ml）h将数值代入，得：AUMC=450.98 （g/ml）h240所以：41所以：42应用实例例2.某药物在经典药物动力学中属于双室模型，当静脉注射给药1.0g时，血药浓度数据如下表：试用统计矩方法计算、t1/2()、CL、 Vss等参数个是多少？t(h)00.1650.51.01.53.05.07.510C(g/ml)10065.0328.6910.044.932.291.360.710.38表 血药浓度时间数据表43解：