羟基嘧啶化合物及其中间体的合成方法

1、羟基喀陡化合物及其中间体的合成方法1、羟基喀咤环的合成方法羟基喀咤均是20世纪80年代以前开发的生产工艺，四十多年来基本没有大的变化。文献报导的合成方法有四种：方法一：以2 一烷基乙酰乙酸乙酯为原料，与硫月尿进行关环，关环后用硫酸二甲酯甲基化硫基，再用取代胺替下甲硫基，生成相应的羟基喀咤和甲硫醇，反应通式如下：式1-2环合取代法合成羟基喀咤反应通式该方法虽然可以生产上述四种羟基喀咤，但目前国内仅生产乙喀 酚、二甲喀酚采用该方法。生成过程中使用剧毒物硫酸二甲酯，产生 大量含硫酸钠、甲磺酸钠废水，生产过程中产生恶臭气体甲硫醇，生 产环境恶劣，污染严重；生产装置限于废气、废水治理难度大而不能满 负荷

2、生产;各种副产物也比较多，产品质量差，反应收率较低仅51.7%,生产成本也较高方法二:以取代胺与硫酸、单富胺为原料合成硫酸烷基服，硫酸烷基服再与2 一位烷基取代乙酸乙酸乙酯合环生成相应的羟基喀咤。目前在国内生产甲基哪碇磷中间体2,2-二乙氨基-6-甲基4羟基-嗑碇和抗西 威中间体2,2-二甲氨基-5-甲基6甲基-4-羟基-啮碇均采用该方法.该方法收率高, 产品质量好，生产环境好，国内进行研究的的也较多囚.冽，但仍有可优化的空 间.如谭成侠等团的研究22二乙氨基6甲基率基嚼唯合成，经过重结晶后 产品质量可达99%,但合成收率仅为91%；陆阳明等的研究结果为经过重结晶 后产品质量为95%,合成收率

3、为93%。吴军网等研究22二甲氨基-5-甲基6甲 基4羟基啜唉，其结果为含量93%.收率93%.本实验室在前期研究过程中发明了加入助溶剂环合的方法，使收率有大幅度 提高时.方法三，2-硝胺Y-羟其嗡应取代法讣刈，采用2-硝胺-5, 6-烷基4-羟基喀览与烷基胺进行反应制备相应的羟基喀碇，反应式如下:r3式硝胺取代法合成羟基嗜嚏反应通式由于含有硝胺基，中间体稳定性差，合成过程很容易爆炸，合成收率也很低, 在工业上不具备应用价值0方法四：氨基丙烯酸法囚L谖跪线实际上和路线二木质上一是致的，改变在 于用2氨基丙烯酸乙酯替代乙酰乙酸乙酯，且只能合成甲基啮嚏磷中间体2Z 二乙氨基-6-甲基4-羟基-喀唳

4、上用价格昂贵的2氨基丙烯酸替代乙酰乙酸乙酯， 成本很高，因此该方法没有实用价值.止匕外，在前期研究和生产过程中也有报导采用硝酸、烷基胺、单 富胺来制备硝酸服，再与烷基取代乙酸乙酸甲酷合环生成羟基喀咤， 其原理与方法二是相同的，但由于硝酸服在高温下不稳定易爆炸，目前生产上已经基本不采用。综上所述，路线二即以取代胺与硫酸、单富胺为原料生成硫酸烷基服，硫酸烷基服再与2一位烷基取代乙酰乙酸乙酯合环生成相应的 羟基喀咤的方法，产品质量好、收率高、三废量少且易处理，合成条件温和，是合成羟基喀咤类化合物最理想的方法2硫酸烷基服的合成硫酸烷基孤的合成主要有两种方法：方法一:采用s一甲基异硫服硫酸盐为原料与相应

5、的烷基胺反应制备硫酸烷基服，反应收率75-90%,含量也比较理想。反应式：H2SOj + CH3SHNH(h3n!-SCH3 Vh2SO4 + R1R2NH式1-5 %甲基异硫脏蕨酸处法合成硫掇脏反腐道式该方法存在的最大问题是生产过程中产生恶臭气体甲硫醇，生产环境恶劣，污染严重，生产硫酸肌目前已经不使用该方法。方法二 以硫酸、烷基胺、单富胺为原料合成硫酸烷基月瓜，反应式Ri&NH + H2SO4+ NCNH2N一C-NH2J2 h2SO4Rj112NH式I4：单鼠胺法介成硫檄弧盐反应通式该方法是合成硫酸烷基肌的主要路线，不同的烷基取代胺生成肌收率在65-80%左右，产品质量80-90%,主要问

6、题是生产过程中废水 量较大，预处理费用较高3. 2一甲基乙酰乙酸乙酯的合成方法2 一甲基乙酰乙酸乙酯是生产抗射威所需中间体2,2 一二甲氨基一 5 一甲基一 6一甲基-4-羟基喀咤的原料，该化合物的合成方法主要有两条：方法一：以乙酸乙酸乙酯为原料用硫酸二甲酯进行甲基化而制得，反应式如下：-3-CH3coe HCOOC2H5CH3CH3COCH2COOC2H5 + (CH3)2SO4ch3c occ ooc2h5CHj- ch3cchcooc2hs / OCH3式1-7硫酸二甲酯甲基化法合成2 一甲基乙酰乙酸乙酯反应式此方法又分为水相法和固相法，水相法是采用氢氧化钠、氢氧化钾溶液为介质用硫酸二甲

7、酯进行甲基化反应， 反应需于低于40 C下进 行，收率82%,产品含量仅为84%;固相法是采用固体氢氧化钠、氢氧 化钾、碳酸钾、乙醇钠等碱性物质在苯、甲苯体系用硫酸二甲酯进行甲基化反应，产品收率为85%,含量在90%左右。国内目前生产2一甲 基乙酸乙酸乙酯均采用固相法。在采用硫酸二甲酯进行甲基化的过程 中，会同时伴随二甲基化的进行，如要乙醐乙酸乙酚反应比较完全,在消耗大量硫酸二甲酯的同时产生大量 2,2 一二甲基乙酰乙酸乙酯， 收率极低。因此，生产中为了提高收率需控制甲基化程度，从而导致 反应产物中始终有50/a左右的乙酰乙酸乙酯不能反应完全。由于乙酰 乙酸乙酯和2一甲基乙酰乙酸乙酯的沸点十分

8、接近，相差仅为 10C, 分离十分困难，因此采用该路线制得的 2一甲基乙酰乙酸乙酯中始终 含有5%左右的乙酰乙酸乙酯和约 2%左右的O一甲基化合物(即生成 物结构式中的第三个化合物)，在后续合环过程中造成羟基喀咤中含有 5%左右的5位没有甲基的羟基喀咤杂质，从而严重影响抗射威原药的 质量，不能满足出口和FAO标准要求。为了克服固相法产品纯度低的 缺点，洪露等开发出烯胺法合成 2一甲基乙酰乙酸乙酯工艺，即采用 二步反应，第一步反应用二甲胺与乙酸乙酸乙酯反应生成二甲胺基丁 烯酸乙酯，然后再用硫酸二甲酯进行甲基化，反应式如下：CH3COCH2co 0 c2H5 +(ch3)2nh-* ch3cchc

9、ooc2h5IN(CH3)2ch3CH3CCHCOOC2H5 + (CH3)2S04 A CH3COCHCOOC2H5N(CH3)2式14烯胺法合成2-甲基乙酷乙酸乙酯反应式该方法两步反应总收率76%,产品含量明显提高，但过程中使用 气态二甲胺，反应完后又需回收，工程上难度比较大，流程复杂，对 小规模产品来说装置投资过大，因此国内尚未采用该工艺。无论是水 相法、固相法还是烯胺法，都需使用剧毒物质硫酸二甲酷为甲基化试 剂。反应产生的大量含甲磺酸钠、硫酸钠废水，极难处理，环境污染 重。方法二:催化加氢法 该方法采用乙醐乙酸乙酯、甲醛为原料反应生成亚甲基，再用把碳等催化剂催化加氢合成2一甲基乙酰乙酸乙酯，反应式：CH3式催化加氢法合成2-甲基乙酰乙酸乙酯反