泊沙康唑国内外临床研究介绍

1、泊沙康唑国内外临床研究介绍泊沙康唑 vs 氟康唑或伊曲康唑在中性粒缺乏的患者预防中的应用泊沙康唑或氟康唑在严重的移植物抗宿主病（GVHD）预防性治疗应用因AML/MDS接受化疗导致粒缺的患者Oliver A, NEJM 2007设计开放性、前瞻、对照、多中心纳入患者13 岁；预计出现粒缺 (绝对中性粒细胞数 500 cells/mm3) 7 天；因新诊断或复发的AML/MDS使用了密集化疗方案样本量N=602剂量泊沙康唑口服混悬液 200 mg TID对照组氟康唑口服混悬液 400 mg QD 伊曲康唑 口服混悬液 200 mg BID主要功效终点指标治疗期突破性感染（确诊/临床诊断）发生率次

2、要功效终点指标随机化100d内侵袭性曲霉菌病、侵袭性真菌病的发生率及治疗期间的成功率Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.5N = 602化疗& 预防化疗 & 预防 (如需要)随机化疗后100天泊沙康唑 (n = 304)氟康唑 或伊曲康唑主要终点时段次要终点时段 (n = 298)Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.Additional information available in Study Report P01899, p 3,4. SPRI, Kenilwort

3、h, NJ, USA; November 2005.主要终点时段：随机从每个化疗期开始直至粒缺恢复或发生突破性真菌感染。如随机至84天则可停止给药。次要终点时段：随机化后的100天和疗程结束后的30天实验设计Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.治疗期突破性感染的发生率泊沙康唑低于标准唑类Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.随机化后100d突破性感染/死亡的发生率泊沙康唑优于标准唑类Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-3

4、59.治疗期失败率泊沙康唑低于标准唑类*治疗期被定义为随机化开始至最后一个化疗疗程结束用药的第7d.病人被确定为预防失败可能是基于不止一个原因。临床失败包括那些被随机分入各组，但是没有进行治疗的患者 (泊沙康唑组, 7 2%; 标准唑类组, 6 2%). 严重不良事件泊沙康唑与标准唑类相当*不良事件的统计是从患者随机化至最后一次用药后30天。由于部分患者出现上述不良反应不止一次，因此不良反应的统计仅按照病例数而非不良事件发生的次数. 该表中包括了本次研究中所有的严重不良反应. Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.安全性评估-与治疗可

5、能相关的严重不良事件Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.结果主要研究终点：在用药期间，泊沙康唑较标准的唑类预防用药能更好的减少IFI的发生 (P .001) *次要研究终点 泊沙康唑较标准唑类预防用药能够减少下列IFI的发生：曲霉 (P .001) *确诊/临床诊断 (P = .003) Clinical failure (P = .009)泊沙康唑能减少随机化后100天患者的IFI相关死亡率(P = .01) ，改善患者总的生存率 (P = .04)*预防用药期间. 随机化后100天.Cornely OA et al. N Eng

6、l J Med. 2007;356:348-359.泊沙康唑在粒缺患者IFI的预防价值有效性 泊沙康唑在预防侵袭性真菌感染方面优于标准唑类预防用药 泊沙康唑在预防侵袭性曲霉感染方面优于标准唑类预防用药 泊沙康唑的使用能够带来明显的生存获益安全性 泊沙康唑与标准唑类预防用药有着相似的安全性Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.结论对于因急性髓性白血病/骨髓异常增生综合症而接受化疗的患者，泊沙康唑较伊曲康唑或氟康唑能更好的预防侵袭性真菌感染的发生，并且泊沙康唑的使用可以改善上述患者总体的生存率。Cornely OA et al. N En

7、gl J Med. 2007;356:348-359.预防Allo-HCT伴GVHD患者IFI发生Andrew J., NEJM 2007设计双盲双模拟、随机、对照、跨国多中心纳入患者13 岁；Allo-HCT伴GVHD样本量N=600剂量泊沙康唑口服混悬液 200 mg TID对照组氟康唑胶囊 400 mg QD主要功效终点指标固定治疗期（随机化开始至第112d）突破性感染（确诊/临床诊断）发生率次要功效终点指标在暴露期（首剂至末剂后7d），确诊或临床诊断突破侵袭性真菌感染的发病率；在固定治疗期和暴露期，由曲霉菌引起的侵袭性真菌感染的发病率；全因死亡率；从首剂至侵袭性真菌感染的时间Corne

8、ly OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.实验设计15N = 600首剂末剂末剂+7天Posaconazole(n = 301)(n = 299)Fluconazole次要终点时间主要终点时间第112天第112天+2月随访Ullmann AJ et al.N Engl J Med. 2007;356:335-347.Study report C/I98-316, p 3, 4, 47. SPRI, Kenilworth, NJ, USA; June 2005. 固定治疗期 （固定时期）：112天（主要终点时间）。 暴露期 （治疗期）： 首剂至末剂后

9、7天（次要终点时间）。固定治疗期/暴露期泊沙康唑IFI/IA的发生率比例低于氟康唑P = .004P = .001P = .074P = .006暴露期固定治疗期（112天）Ullmann AJ et al.N Engl J Med. 2007;356:335-347固定治疗期 （定时期）：研究周期，112天（主要终点时间）。 暴露期 （在治期）： 首剂至末剂后7天（次要终点时间）。IA: 侵袭性曲霉菌病泊沙康唑组发生IFI的时间晚于氟康唑Ullmann AJ et al.N Engl J Med. 2007;356:335-347次要终点-全因死亡率Ullmann AJ et al.N En

10、gl J Med. 2007;356:335-347泊沙康唑与氟康唑不良事件的发生率相当Ullmann AJ et al.N Engl J Med. 2007;356:335-347结论对于Allo-HCT的患者，泊沙康唑在预防侵袭性真菌感染上非劣效于氟康唑，在预防侵袭性曲霉感染的疗效上优于氟康唑。Ullmann AJ et al.N Engl J Med. 2007;356:335-347参研单位（2008.9-2010.5）上海瑞金医院北大人民医院北京协和医院301 医院天津血研所 中国医科大学附属第一医院 西安唐都医院四川大学华西医院 西安西京医院中南大学湘雅医院 福建协和医院温州医学院

11、附一医院浙江大学附一医院苏州大学附属第一医院持续粒缺的患者Yang Shen, et al. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics，2013设计开放性、前瞻、随机、对照、多中心纳入患者18-70 岁之间的男性或女性;有持续性中性粒细胞减少症（ANC 1个部位感染19/35 (54)是否手术成功率n(%)进行手术39/64 (61)无手术16/26 (62)Success defined as complete or partial response.不同入组原因患者的治疗成功率无显著差异van Burik

12、 J-A et al. Clin Infect Dis. 2006;42:e61-e65. 0102030405060708090100总体难治性感染不耐受前两者都有Patients with success (%)60(55/91)62.5(30/48)60(6/10)57.7(19/33)泊沙康唑治疗接合菌病患者的成功率为 60%另有21%的患者病情稳定患者治疗的成功率与下列因素无关：感染部位先兆条件纳入原因泊沙康唑为治疗接合菌病提供了两性霉素B之外的口服治疗选择。结 论van Burik J-A et al. Clin Infect Dis. 2006;42:e61-e65. 北京大学人

13、民医院北京协和医院301医院天津血研所第四军医大学唐都医院上海瑞金医院四川大学华西医院中南大学湘雅医院福建协和医院温州医学院第一附属医院浙江大学医院附属第一医院参研单位 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 泊沙康唑挽救性治疗IFIXiaojun Huang, et al. Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209设计开放性、多中心纳入患者16-75 岁之间的男性或女性;临床诊断或确诊IFI；一线治疗药物无效或不能耐受或治疗后复发样本量N=62剂量400 mg BID主要功效终点指标泊沙康唑治疗结束时（12周）的累积有效率

14、 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 累计临床有效率临床有效率（完全反应+部分反应） Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 完全反应: 所有IFI导致的症状、体征、实验室指标或微生物学指标的完全消退/恢复部分反应: 临床上IFI导致的症状、体征、实验室指标或微生物学指标有意义的改善病情稳定: 没有改善，但是也没有恶化失败: 恶化累计真菌清除率累计真菌清除率（清除+推测清除） Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 清除: 原有呈阳性的部位培养呈阴性/组织病理学检查未查到真菌

15、推测清除: IFI导致的症状、体征、实验室指标或微生物学指标完全消退/恢复，但再次培养/镜检的结果与之相反维持:原有呈阳性的部位培养呈阴性/组织病理学检查依然呈阳性累计生存率和安全性治疗结束时（12周），死亡2例，累计生存率：96.61%（95%CI：）不良事件发生率79.0%；不良反应发生率32.3%；严重不良事件发生率8.1%所有严重不良事件均与研究药物无关 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 泊沙康唑口服混悬液能有效治疗难治性真菌感染，长期服用安全性好结 论 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 泊沙康

16、唑在预防阶段的指南推荐Summary of evidence-based guidelines for antifungal prophylaxis in high-risk patientsECIL-3IDSANCCNAGIOH/DGHOAUS/NZ CGAML / MDS伴粒缺Category Al The only Category A-I recommendation for AspergillusCategory A-I recommendation for CandidaThe only Category 1recommendationA I BII*/CAllo-HSCT伴粒缺_

17、Category A-I recommendation for CandidaCategory 2B_recommended (no grading)Allo-HSCT伴GVHDCategory Al The only Category A-I recommendation for Aspergillus The only Category 1 recommendationA I BII*In patients undergoing induction chemotherapy.In patients undergoing consolidation therapy.Recommended in significant GVHD: Consider antifungal prophylaxis in all patients with GVHD receiving immunosuppressive therapy.泊沙康唑在挽救性治疗中的推荐Summary of evidence-based guidelines for second-line treatment of invasive pulmonary aspergillosisECIL-3IDSANCCNAGIOH/DGHOAUS/NZ