第十五章抗过敏药

1、第十五章抗过敏药概 述H1受体H3受体H2受体中枢神经系统参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习H4受体胃、十二指肠壁细胞膜激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与Ca2+激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶小肠、脾、免疫细胞参与感染、过敏支气管和胃肠道平滑肌平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿肥粒大细细胞胞抗原IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反应抗过敏药 抗溃疡药H1受体拮抗剂过敏介质阻滞剂经典的无中枢作用的H2受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化合物第一节 组胺H1受体拮抗剂2005年WAO对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的12亿总人口中，22%患有过

2、敏性疾病（ 30个国家）美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为美国第六大慢性疾病欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为1020英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”1933年巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物1937年合成N-phenyl-N,N,N-triethyl-1,2-ethylenediamine至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种设计思想从组胺

3、的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链经典H1受体拮抗剂的基本化学结构Ar1,Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环X为C，N，O等电子等排体尾部是开链的叔胺(多见二甲氨基),也可是脂肪杂环X与N 之间常见2个C原子H1受体拮抗剂的化学结构类型乙二胺类（X=N）哌嗪类氨基醚类（X=CHO）丙胺类（X=CH）三环类（哌啶类）电子等排原理（一）乙二胺类一、经典的H1受体拮抗剂第一个应用类型衍化法乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏 抗心律失常哌嗪类1987年，比利时的UCB公司以Zyrt

4、ec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类的代表性药物，无中枢作用（该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障）。第二代 左西替利嗪是西替利嗪单一光学异构体，2001年2月首次在德国上市 不良反应发生率与安慰剂近似，不会影响大脑的警觉性，对驾驶无影响（二）氨基醚类（X=CHO）苯茶海明苯海拉明 Diphenhydramine结构修饰 1）苯环对位引入取代基2）吡啶代替苯环3）氨基置于环中活性大于苯海拉明4）硫醚置换，活性下降（三）丙胺类（X=CH）广泛应用抗组胺作用增强，作用时间延长芳环对位卤素取代，活性增大（ 20、右旋体）、毒性不增极性：CH2NH或O脂溶性增

5、强抗组胺作用增强，作用时间延长活性E型大于Z型E型与H1受体的结合力比Z型的要大不饱和衍生物丙烯胺吸收迅速作用时间长活性高典型药物马来酸氯苯那敏的合成（四）三环类1）当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类2）当N被CH=CH替代；S被CH=CH替代H1受体拮抗剂抑制过敏介质释放适用于过敏性哮喘，但有中枢镇静嗜睡作用结构通式二、经典的H1受体拮抗剂的构效关系（SAR）Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或吡啶X为C，N，O等电子等排体n 一般为2（）NR1R2可以是开链的叔胺，多为二甲氨基，也可以是脂肪杂环作用强度、代谢、达到作用部位的能力、毒副作用1、原子间距乙二胺类： 哌嗪类： 丙胺、氨

6、基醚类： 吩噻嗪类： 2、芳环部分：非共平面3、尾部可为开链结构或脂环结构光学异构 活性右旋体大于左旋体 且手性 原子靠近芳环时有选择性几何异构 活性反式大于顺式4、异构体三、无嗜睡作用的H1受体拮抗剂（非镇静性抗组胺药物）经典的H1受体拮抗剂： 易通过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用（认知、执行能力下降） 拟交感、抗胆碱、抗5-羟色胺、局麻、镇痛20世纪80年代后着重研发第二代抗组胺药如西替利嗪，即在结构中引入亲水基团，使药物难以通过血脑屏障；又如氯雷他定对H1受体有较高的选择性而避免中枢副作用新型的组胺H1受体拮抗剂，由于有二个羟基难以进入大脑故中枢镇静作用弱，并与受体结合后解离较缓慢，药

7、效持久副作用：尖端扭转型室速的不良反应（撤消）非索非那定，1996年在美国上市（抗组胺活性约为特非那定的30%，但对心血管系统无不良影响）在研究系列苯并咪唑胺类安定药时发现强效和长效无中枢镇静作用（对血脑屏障低渗透率）适应症：枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎和结膜炎副作用：心脏毒性-尖端扭转型室速的不良反应（撤消）在阿司咪唑基础上获得的哌啶衍生物比阿司咪唑强100倍，治疗剂量极低，作用快而持久毒副作用低高拮抗性和选择性无中枢镇静作用（不同：不形成铵离子或阴离子） 氯雷他定 地氯雷他定强效选择性非镇静H1受体拮抗剂前者的活性代谢物抗组胺药临床应用以80年代为界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明

8、、异丙嗪第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用 不良反应1. 中枢抑制作用：经BBB与中枢的H1受体，嗜睡（一代）2. 抗胆碱作用: 多数，口干、舌燥；闭角型青光眼，眼压；前列腺增生患者，尿潴留3. 心脏毒性：Q-T间期延长，尖端扭转型室性心动过速（二代，如阿斯咪唑）4. 增肥：加速胃排空，刺激食欲5. 转氨酶升高、癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清6.与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类抗真菌药（酮康唑）合用时更易发生不良反应四、过敏反应的化学介质及其抑制剂（一）过敏介质释放抑制剂组胺与肝素蛋白络合储存在肥大细胞可通过

9、抑制细胞内腺苷磷酸二酯酶，使cAMP水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜稳定性，从而抑制颗粒与浆膜的融合，抑制细胞释放出组胺分子 预防性抗过敏药，用于预防过敏性支气管哮喘的发作（二）白三烯拮抗剂白三烯是一类含有三个共轭双键的20碳直链羟基酸的总称，双键的数目在右下角以数字表明白三烯是花生四烯酸的体内代谢产物。白三烯（Leukotriene，LTs）是哮喘发病中的重要介质，不仅参与气道的炎症反应，而且可能是气道重塑的主要介质抗白三烯药物能阻断白三烯的各种生物作用，从而达到控制哮喘的效果LTD4Merck公司开发的选择性LTD4拮抗剂，与气道中白三烯受体选择性结合，阻断过敏介质的作用，改善呼

10、吸道炎症，使气道通畅对速发性和迟发性过敏症的减轻分别达70%和75%对中等程度哮喘和慢性哮喘本品为一线用药空间距离和活性基团仍保留有白三烯的痕迹小野公司首创 选择性的LTD4拮抗剂同扎鲁司特（三）白三烯合成抑制剂唯一 5-脂氧酶抑制剂 慢性哮喘的症状控制，非支气管扩张药潜在的肝毒性，定期监测肝酶（三）缓激肽拮抗剂通过缓激肽B受体的激活引起支气管收缩、气道黏膜分泌增加，促进气道微血管渗漏等炎症反应，参与过敏性鼻咽速发和迟发性反应，促进其他炎症介质的释放等作用。缓激肽是直链的九肽，如将其某个位置上的氨基酸去除，更换或改变构型可以得到缓激肽拮抗剂，成为治疗哮喘的药物（第一代）。缺点：制备成本高，口服无效，体内半衰期短在此基础上引入、置换一些非天然氨基酸（第二代） （作用强500