错配对修复基因突变与林奇综合征患者癌症发病年龄的关系及其对分层监测策略的启示

1、Association of Mismatch Repair Mutation With Age atCancer Onset in Lynch Syndrome Implications for StratifiedSurveillance StrategiesJAMA Oncology Aug. 2017IF: 16.559背景林奇综合征（LS）由错配对修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2） 胚系突变引发，可明显增加结直肠癌（CRC）、子宫内膜癌（EC）和卵巢癌（OC） 的患癌风险；有效的癌症监测对LS-相关癌症患者有益。通过结肠镜检查可以降低结 直肠癌患者的死亡率。经阴道超声

2、检查，宫腔镜检查和子宫内膜活检等妇科监 测对子宫内膜癌和卵巢癌有可能的受益；由于LS患者和治疗数据的缺乏，对LS患者何时开始癌症监测尚有较大 的争议；特异性错配对修复基因突变影响外显率并影响 LS相关癌症发病年龄 研究思路和目的主要研究思路：MMR突变基因和突变类型是否影响 LS-患者的癌症发病年龄；可否通过MMR突变基因或突变类型对LS-患者进行风险分层；可否针对不同的MMR突变基因或突变类型设计适合的癌症监测策略 目的：具有已知MMR基因突变的LS患者，可根据突变基因或突变类型进行 风险分层，接受最适合的癌症监测策略。研究方法基于一项单中心的回顾性研究入组患者信息总数：1063人（495名

3、男性，568名女性）；入组条件：携带MMR基因有害胚系突变的LS患者;数据来源：曼彻斯特基因组学医学中心数据库测序方法NGS 和 MLPA随访期68.2个月研究结果子宫内膜癌（ECs）wut)tgmg/Total539$265315(29)i “23 (9 |i63 14Z 网arrang4nnri31 g51 (32-72)0却枕.nt*IE国）1712(150(4046)0known乐i陷面3旧）除Table 1子宫内膜癌患者确诊时的基因突变及突变类型分布1065名LS患者中162人被诊断为子宫内膜癌；确诊的子宫内膜癌患者中，其中 53人携带MLH1胚系突变，83人携带 MSH2突变及26

4、人携带MSH6突变（见上表）。携带MLH1、MSH2和MSH6胚系突变的LS患者，子宫内膜癌发病的 中位年龄分别为49 （范围,17-71）, 47附围,32-72） and 531围,42-66）。携带MSH6胚系突变的LS患者相比其他突变携带者，子宫内膜癌发病 年龄较晚。MLH1,中位差异 3.9 年（95% CI, 0.9-6.5 年）；MSH2,中位差异 5.7 年 （95% CI, 2.4-8.5 年）。MLH1突变的子宫内膜癌患者中，携带 MLH1截短突变的患者相比其 他突变类型患者，子宫内膜癌发病年龄较晚。（中位差异，6.6年；95% CI, 2.7-10.4 年；P = .00

5、2）#-WJUapD匚一xN-LE-nFnu1312014716326456MLH1或MSH2突变Figi子宫内膜癌患者中不同基因突变的积累发病率分层图 携带MSH6突变的子宫内膜癌患者发病年龄晚于患者;卵巢癌（OCs）OvirijnM5H2(% 耐 IPUI|MMiJini ag fryiMJjmtwf g ofMtdijn ag irjngtNwbtf ( OfTotal1547(31-69)四43(21-71)48(4&-50)TnjfKflWIfl4忸）51 45-Wi*4懒|45(371)3(50)50 HHM 力LJFQ4 E-学a的（碑的5 23西伊巧力tfitm wtte曲a

6、p&)34(2Gh55)1(17)4 rSMrihMM known3g42(41-41MTable 2卵巢癌患者确诊时的基因突变及突变类型分布1065名患者中49人被诊断为卵巢癌,其中9人同时有子宫内膜癌和卵巢确诊的卵巢癌患者中，其中15人携带MLH1胚系突变，29人携带MSH2突变及5人携带MSH6突变（见表2）携带截短突变的LS患者相比其他突变类型患者，卵巢癌发病年龄较晚。中位差异,6.3 年（95%CI,0.2-14.2 年；P = .04）.结直肠癌（CRCs）HumEMi gfMedian 13gIrakiM*dijri 叱JP 叫 1tLHunbt* l OF 1WIIJ.Medi

7、an J99 13nTW24943(17-93)239444351 料 1-73：T5C 珈 nq103MU44(17-931109 i 4 )44(Zt-0B|52 (74)53(31-T3|r-臂惘&TE29I (10771NIX印修IE】却，0 irt里四4smi7)49(191骐（2W的317149,觌网OtMfiT+Gt l?ncwn如拗47iaxl apwE 学-将一 nEd02040刖* 608。100MLH1378377244543MSM2 460458308&56M5M6 11811791455PMS2 424235L50Fig2结直肠癌患者中不同基因突变的积累发病率分层图携

8、带PMS2或MSH6突变的患者结直肠癌发病年龄晚于 MLH1或MSH2 突变患者；有明显的分层现象基于基因突变的分层癌症监测Table Gjixct Encid印但 per Mutated Gew and th* Mumber of CotonOTC&pi nd G/n”由酊& Review TtiaT 阳皿id Be PerformMl if SurveiEncc Started 就 the Noted Patient AgesMutilfd GeneAge n &urv&Hlmn lq StirtMW1MSN6P*2cut Surveillance3From age 15 yColonos

9、ccpies t勾匹 40 y, fla269131018752:54CUCs foupd, jgosJ5-39r，No81747m*d!c noscDpies per t 口工小O.fi1.0Frcm d亚 30 yColancic spies to age 40 v. No174D2的6579192CRCs found, 3955 30-39 柒 No7&672Colciicicopies 陷 4.0321.21.0From mg日 25 toajeCaloric topics to 2Dy. No951135N61028 0 fdund, a罪5 25-29 y, Na.n801Slon

10、uE豳 $ pC R. %12GJQIDGyiwcdLagical SurvciLUnccFrom 呼？5 yAnnual reviewito ag& W yP Ns.2620加6923253ECs orOC&fcHind. a jus 25-39 yh Sa7(iOClIB HOC00Annual EC or CC rate, X0.30 500Ftimti . 30 yArinusl reviews 40 y, Nt?16期工脚60】叼ECs oDCsfound? ages 30-29 yrlln.7(100LS MOCsJ00Ann jai fC orOC rDtt, 0.40.70QM

11、om 期口 35 yAnnual reviews ng”O * Mo81ba1108294期E0 or。口 found, jgei 35-35 y. Su.5BQ0Annual EC n0C rtch %0.6L460Rem的&四W3英冲fAnnual revi&w5 to 口沙工。y, Mo.74gSOBifilECs c，m Feu nd. agtsy. No.03网卬00Anrtd3l Ccf DC rate, ：00.200Table 4每个突变基因的癌症发病率及结肠镜检查和妇科检查的数量（特定年龄开始接受癌症监测）如果LS患者从30岁开始结肠镜监测，仅有1名携带MSH6或PMS2突

12、变的结直肠癌患者未被检出，而有19名携带MLH1或MSH2突变的结直肠癌患 者未被检出；携带MSH6或PMS2突变的LS患者，卵巢癌或子宫内膜癌发病年龄较 晚，可从40岁开始接受每年度的妇科癌症检查。 而携带MLH1或MSH2突变的 患者，需从30岁或35岁开始。基于MMR突变基因或突变类型的LS-相关癌症的分层检测策略携带MLH1或MSH2胚系突变的LS患者，需从25岁开始接受每两年一次的结肠镜检查；而携带 PMS2或MSH6胚系突变的LS患者，可从30岁起接受每两年一次的结肠镜检查。携带MSH2胚系突变的LS患者，需从30岁起接受每年度的妇科癌症检 查（阴道超声或宫腔镜检查）；携带MLH1

13、非截短胚系突变的LS患者，从35岁 起接受每年度的妇科检查；携带 MLH1截短胚系突变和MSH6突变的LS患者, 从40岁起接受每年度的妇科检查。携带PMS2胚系突变的LS女性患者，由于妇科癌症的发病风险很低， 不推荐较早的（40岁）妇科检查。讨论与之前报道一致，携带MSH6胚系突变的LS患者，相比MLH1或MSH2 胚系突变患者，呈现出较晚的结直肠癌或子宫内膜癌发病年龄；本文首次发现，基因突变类型会影响LS-相关癌症的发病年龄。携带MLH1胚系突变的女性LS患者中，截短型突变携带者比其他患者子宫内膜癌的 发病年龄平均晚6年；可能由于 显性负效应”现象的影响，造成截短突变和非截 短突变在癌症发病年龄上的差异；结直肠癌的发病年龄早于子宫内膜癌，对于已经结直肠癌发病的LS女性患者，需警惕子宫内膜癌或卵巢癌的发生；与临床现行的癌症监测方法相比，本文得出的分层