质量源于设计-从分子结构剖析他汀的疗效与安全性

1、质量源于设计从分子结构剖析他汀的疗效与安全性质量源于设计：FDA药品监管新理念 质量源于设计（Quality by design;QbD）是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品构效及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。FDA药品质量监管模式不断更新:质量源于检验质量源于生产质量源于设计(QbD)3致畸分子治疗分子 质量源于设计分子结构决定药物作用沙利度胺;反应停药物史上最悲惨的药源性灾害8000多个海豹肢畸形儿他汀类药物的偶然发现：开启了药物抗动脉粥样硬化的序曲1976年，日本生化学家Akira Endo试图寻找一种新的抗生素。在研究真菌代谢与胆

2、固醇合成关系的过程中，首次从桔青霉菌(Penicillium Citrinum)提取液中获得美伐他汀(Mevastatin)，开启了他汀时代的序曲20世纪80年代：动物实验和人体试验均证实，他汀类药物确实可以抑制胆固醇合成 他汀18年循证，奠定了抗动脉粥样硬化治疗的基石地位扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压他汀 vs. 安慰剂，显著降低CHD患者和高胆固醇血症患者的死亡和心血管事件风险19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA20

3、04PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据DUAAL 2007 CORONA2008 GISSI-HF 慢性心衰患者他汀治疗未能证实获益稳定性CHD患者，他汀治疗可改善症状2011 ARMYDA-CIN 证实他汀治疗预防造影剂肾病同是他汀，为何不同质量源自设计：他汀分子结构的设计重在改进取代基198

4、8年1991年 1997年 2001年 1997年 1994年 2003年 1987年Fundamental & Clinical Pharmacology 200419:117125 2009年他汀类作用的重要差异决定于取代基8种他汀的药代动力学Atov口服易吸收,12h(Tmax)血浆即达峰浓度 Geometric mean peak plasma concentration (Cmax)of rosuvastatin was 6.06 ng/mL and was reached at a median of 5 hours after dosing. Eur Clin Pharmacol

5、 2003:58:669675 12年精心设计:独创成功阿托伐他汀Bruce D. Roth (b. Jun 1954) is an American chemist who invented atorvastatin , first synthesized atorvastatin in 1985. 独特三环结构使阿托伐他汀“水脂兼溶”Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托

6、伐他汀三苯环结构增加脂溶性羟基代谢产物增加水溶性水脂兼溶+阿托伐他汀独特三环结构水脂兼溶，快速起效产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀独特结构羟基活性，血管内抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249活性代谢产物可直接进入血管

7、内发挥强大抗炎、抗氧化作用，带来早期获益阿托伐他汀阿托伐他汀肝脏代谢Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.血管内 在血管内发挥强大的抗炎、抗氧化、改善内皮功能、免疫调节以及稳定/逆转斑块等作用羟基化活性产物阿托伐他汀阿托伐他汀毋体阿托伐他汀代谢产物的多效性作用更强阿托伐他汀活性代谢产物抗氧化作用更强*阿托伐阿托伐普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐* p 0.01 vs.对照组 阿托伐活性产物Trolox（水溶性VE）-40-200204060瑞舒伐辛伐异构前列腺素抑制百分

8、比 *阿托伐他汀活性代谢产物抗炎作用更强Mason et al. JACC 49(9):336A;1997Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P 阿托伐他汀独特三环结构水脂兼溶，稳妥安全瑞舒伐他汀甲基磺酰氨基团阿托伐他汀产品说明书立普妥瑞舒伐他汀分子结构 水脂兼溶，避免了脂溶可能的肌肉风险；避免了水溶经肾脏代谢，可能带来的肾脏负担绝对水溶，肾脏排泄高磺酰氨基团，易

9、析出结晶而引起药物在肾小管积蓄，导致肾功能损害的风险代谢途径不经肾脏清除，肾功能不全无需调整剂量10%经肾脏排泄重度肾功能不全禁用立普妥肝脏安全性与安慰剂相当阿托伐他汀肌肉安全性良好PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果阿托伐他汀未检测到与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号NoNoPRR四种他汀均与急性肾衰

10、有相关性，阿托伐他汀相关性最弱，仅为边缘相关未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号除PRR外，其他评估指标(POR、IC值、EBGM) 结果一致 Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.00281241.1个相关信号临床研究一致显示：阿托伐他汀显著改善肾功能研究人群% CKD肾功能改善CKD患者的CV事件降低CARDS A 10 vs 安慰剂糖尿病(3.9年)34%0.18 ml/min/1.73m2/y P = 0.01 vs. 安慰剂.患者蛋白尿明显改善 48% MCV

11、D, p = 0.0361% 卒中, p=0.04GREACEA 24 vs. 常规治疗CHD二级预防(3年)6%常规治疗无他汀： 5.3% CrCL阿托伐他汀中断： 4.9% CrCL常规治疗有他汀： 4.9% CrCl 阿托伐他汀治疗： 12% CrCl5% CrCl, CV风险10%10% CrCl, CV风险18%5% CrCL, CV风险16%10% CrCl, CV风险27%TNTA 80 vs. A 10CHD二级预防(5年)31%A 10： 3.5 ml/min/ 1.73 m2A 80： 5.2 ml/min/ 1.73 m232% MCVE, p0.0003ALLIANCE

12、A 40 vs.常规治疗CHD二级预防 (4.5年)24%A 40： 0.8 ml/min/1.73m2常规： 1.36 ml/min/1.73m228% CVE, p 0.02IDEALA 80 vs. 辛伐 20-40CHD二级预防(4.8年)26%CKD eGFR A 80： 5.21 ml/min/1.73m2辛伐： 4.30 ml/min/1.73m2, p=0.026 非CKD A 80： 0.35 ml/min/1.73m2 辛伐： 1.44 ml/min/1.73m2, P0.001MCE无差异, 任一CVE HR 0.84 p=0.021, 卒中下降33%, p=0.027A

13、: 阿托伐他汀；红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819 GREACE: Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734. TNT: Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139 ALLIANCE: Koren M, et al, J Clin Lipidol. 2007;1:158 IDEAL: Holme I, et al. J InternMe

14、d. 2010;267: 567575.阿托伐他汀在肾功能不全者无需调整剂量National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180. GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用 不需调整 洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究 不需调整 氟伐他汀 不需调整 不需调整 不需调整 普伐他汀 严重肾病患者初始剂量5mg/d 不需调整 辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d 不需调整瑞舒伐他汀 不需调整3090 不需调整 根据

15、GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2) 不需调整 阿托伐他汀1530CKD患者他汀治疗剂量调整建议阿托伐他汀的肾脏安全性高从PLANET 到SATURNPLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients 对蛋白尿的影响： 阿托伐他汀显著减少蛋白尿 对肾功能的影响（eGFR）： 阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀 PLANET I：进展性肾病+DM PLANET II：进展性肾病无DM阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒

16、伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10%10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003eGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20 PLANET I：进展性肾病+DM PLANET II：进展性肾病无DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellerDick de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr.

17、 deZeeuw 建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”/viewarticle/724583PLANET I;II 结果提示：他汀的肾脏保护存在“异质性”用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌证：无肾脏禁忌证提示阿托伐他汀用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至+或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，观察到蛋白尿（试纸法

18、）药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率3ULN2.1%2.8%AST3ULN1.9%2.1%2012亚洲人群他汀安全性数据 2012年第23届“长城会”公布了一项他汀类药物在亚洲人群中的最新安全性研究：综合回顾77,949名患者的58项阿托伐他汀大型临床研究发现，各治疗剂量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀对于亚洲患者的安全性与欧美患者一致（无人种差异）阿托伐他汀强大的临床获益+稳妥的安全性“Atorvastatin has superior lipid-lowering effects dosage to dosage, with results from 44 studies indicating that atorvastatin has a safety profile comparable to other drugs of this class. Because of its superio