12章 细胞信号转导－杨

1、二 信号转导是生物医学的前沿研究领域诺贝尔生理与医学奖2004 年 发现气味感受器-嗅觉受体2000年 发现人类脑神经细胞间信号的相互传递1999年 发现控制细胞运输和定位的内在信号蛋白质1998年 一氧化氮在心血管系统中作为信号分子1994年 发现G 蛋白及其在细胞中转导信息的作用1992年 发现蛋白质可逆磷酸化作用，酪氨酸蛋白激酶与信号转导1971年 发现激素的作用机理，cAMP第二信使学说诺贝尔化学奖2012 G蛋白偶联受体研究细胞通讯：(cell communication)：细胞信号转导(signal transduction)通过化学信号分子而实现对细胞的生命活动进行调节的现象。（

2、例打喷嚏）细胞信号转导基本过程(组成) 胞外信号分子，即第一信使；细胞表面以及细胞内部的受体；细胞内信号分子，也称第二信使；蛋白质变化及其所引发的细胞行为的改变。 主要内容第一节、胞外信号第五节、信号的整合第二节、受体第三节、信号转导中的蛋白质第四节、胞内（第二）信使第六节、信号转导与医学 第一节 胞外信号 胞外信号(配体) 通常将细胞所接受的信号称为配体（ligand）。 物理信号：光、热、声音、机械应力、电流等 化学信号：最广泛，统称为第一信使（first messenger），根据化学结构分为：短肽、蛋白质、乙酰胆碱、气体分子（NO、CO）以及氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等。根据作

3、用方式与作用距离分为：气体分子内分泌旁分泌旁分泌自分泌扩散各种信号分子举例 第二节 受体 受体：存在靶细胞表面或细胞内，可接受信号，通过改变构象或发生二聚体变化，将信号转化为细胞内生物化学反应，并对细胞结构与功能产生影响的分子。目前已发现近20个家族。一、受体多数是蛋白质共同特点：特异性高效性可被灭活二、受体分为膜受体与胞内受体膜受体细胞外域、跨膜域、胞内域胞内受体DNA结合蛋白，转录因子三、膜受体类型膜受体基本是跨膜蛋白，少数为糖脂分为I(4-5个跨 膜域)、II、III（6个跨膜域）型离子通道关联受体超家族1. 环状受体又称配体门控通道受体(离子通道型受体)作用特点：受体与离子通道耦联、介

4、导快速反应 结构：胞外区、胞膜区(7个a螺旋、细胞内环)、胞内区 2. 七次穿膜受体 -G蛋白偶联受体1000多个基因 嗅觉受体Richard AxelLinda Buck2004年 诺贝尔生理与医学奖Alfred G. GilmanMartin Rodbell发现G蛋白1994年 诺贝尔生理与医学奖G蛋白是由三个不同亚基组成的GTP结合蛋白 G蛋白偶联系统介导的肾上腺素信号转导(应激反应) 动画3. 单次跨膜螺旋受体胞外区：N端配体结合胞内区：酪氨酸激酶功能区、SH2结合位点跨膜区：疏水a螺旋作用过程（1）酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体家族HER2信号与乳腺癌分子靶向治疗药物 （HER2单抗H

5、erpectin贺赛汀） 乳腺癌组织HER2受体基因过表达。 与HER2受体结合阻碍其自身磷酸化与二聚体形成及下游信号通路，进一步抑制细胞增殖。 适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌。 FDA批准的小分子酪氨酸激酶抑制剂 肿瘤治疗的主要方法 2、毛囊、粘膜细胞1、血液细胞3、肝脏细胞4、生殖细胞传统放、化疗的不足“枪打出头鸟”，针对生长快速的肿瘤细胞；正常生长增殖快速细胞也会受到攻击。（2）细胞因子受体细胞因子（cytokine，CK）是一类能在细胞间传递信息、具有调节多种细胞功能的蛋白质或小分子多肽。 （3）蛋白丝/苏氨酸激酶受体（4）鸟苷酸环化酶受体（5）肿瘤坏死因子受体（6）Hedgeh

6、og受体（7）Notch受体其他单次跨膜受体：有细胞内催化结构域的酶联受体四、胞内受体可分为胞质受体和核受体五、受体的作用特点-高度专一性-高度亲和力受体不同的组织特异性分布产生不同的生物学效应-特定的作用模式磷酸化和脱磷酸化作用膜磷脂代谢的影响酶促水解作用G蛋白的调节六、受体的活性调节 第三节 第二信使细胞内信使(Second messenger)3, 5-环腺苷酸(cAMP)3, 5-环鸟苷酸(cGMP)钙离子(Ca 2+)二酰基甘油(DAG)肌醇三磷酸(IP3)一氧化氮(NO)活性氧(ROS)sutherland发现第二信使获1971诺贝尔奖一、环腺苷酸cAMP 是最早阐明的第二信使分子

7、腺苷酸环化酶催化ATP生成第二信使cAMPG蛋白作用于腺苷酸环化酶ACcAMP激活cAMP依赖性蛋白激酶AcAMP信号的终止：cAMP磷酸二酯酶(PDE）cAMP信号的终止：cAMP磷酸二酯酶(PDE, 枸橼酸西地那非片抑制PDE5)伊格纳罗 1998诺贝尔奖Edwin G. KrebsEdmond H. Fischer1992年诺贝尔生理与医学奖cAMP通过PKA与可逆性蛋白磷酸化调节细胞功能二、环鸟苷酸cGMP 一般认为是具有抑制作用的第二信使两种鸟苷酸环化酶：mGC、sGC三、甘油磷脂是糖、脂类第二信使的重要来源脂类第二信使分子形成及其靶标IP3和DAG的作用四、Ca 2+参与了多条信号

8、转导通路五、一氧化氮(NO)以自由基形式参与信号转导 NO合成酶催化NO形成 一氧化氮信号通路与心血管药物硝酸甘油治疗心血管疾病是通过释放NO 一氧化氮信号通路与心血管药物 第四节 信号转导与蛋白激酶蛋白激酶(protein kinase)使底物蛋白质磷酸化 一类磷酸转移酶，将 ATP 的 磷酸基转移到底物特定氨基酸残基上，使蛋白磷酸化。蛋白激酶结构域 蛋白磷酸酶使磷酸基团从氨基酸侧链移除 1丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PPP家族 2丝氨酸/苏氨酸磷酸PPM家族 3蛋白酪氨酸磷酸酶 四、信号转导途径的共同特点 磷酸化与去磷酸化级联反应通用性与特异性相互交叉两个主要信号转导途径间的信息交谈(cross

9、talk) EGF受体的信号能分几个不同的途径进行传递 四条平行的胞内信号通路之间的网络关系 几种重要的细胞内信号通路 嗅感受器介导对嗅觉的感知光感受器介导了对视网膜的感知 b肾上腺素参与细胞的代谢调节 G蛋白偶联受体介导多重效应 调节腺苷酸环化酶G蛋白偶联受体调控离子通道 G蛋白偶联受体激活蛋白激酶C G蛋白偶联受体激活基因转录CREB把cAMP信号分子与转录联系起来 第五节、信号转导与医学机体产生自身抗体，封闭受体的作用，如：重肌无力症 人类肿瘤信号通路 mTOR信号及其研究发展历史 收集Streptomyces hygroscopicus细菌-放线菌-吸水链霉菌1964-1965 复活岛

10、 (Rapa Nui Easter Island)1975 分离 纯化rapamycin Dr. SUREN N. SEHGAL, Distinguished Research Fellow Wyeth-Ayerst ResearchJ Antibiot (Tokyo). 19751977 证明 rapamycin的免疫抑制能力Rapamycin抑制抗体形成Can J Physiol Pharmacol, 1977 1983 证明 rapamycin的抗肿瘤能力Rapamycin抑制裸鼠移植瘤 Eur J Cancer clin Oncol, 19831991 发现TOR(丝苏氨酸激酶)Sci

11、ence. 1991Cell. 1993;Michael N. HallTORRapamycinFKBP12(FK506 binding protein 12,Proline Isomerase)1994 发现mTORNature, 1994; Cell, 1994Schreiber SL.Solomon H. Snyder 发现mTOR作用模式, 鉴定其下游靶蛋白S6K1与4E-BP1，调节翻译与细胞生长。 1990s mTOR作用机制EMBO J, 1996; Science, 1997; PNAS, 1998 Sirolimus (Wyeth) 作为免疫抑制剂用于抗器官移植排斥反应199

12、9 FDA批准rapamycin用于抗肾移植排斥反应 2002 发现mTORC1与mTORC2Cell, 2002; Cell, 2002; Mol Cell, 2002David Sabatini 2003 FDA批准药物涂层支架用于anti-restenosis 2003-2004 在线虫、果蝇、酵母中证明TOR促进衰老Science, 2002; Nature, 2003; Curr Biol, 2004 2005 证明mTORC2作为PDK2磷酸化AktScience, 2005 2006 rapamycin可延长酵母寿命Gene & Dev, 2006 2007 FDA批准用于治疗肾

13、癌Temsirolimus (Torisel; Wyeth) approved for the treatment of kidney cancer 2008 开发出第一代mTOR激酶抑制剂(mTORC1/2) 2009 rapamycin可延长小鼠寿命Nature, 2009 2009-2011 FDA批准用于治疗多种肿瘤(胰腺癌、淋巴瘤、结节硬化症) 1300多项临床研究正在进行或已完成Everolimus (Afinitor; Novartis) 2010 rapamycin可延长果蝇寿命Cell Metab, 2010 2012 rapamycin可延长线虫寿命Cell Metab,

14、2012mTOR氨基酸IL-2, 胰岛素ATP 水平缺氧磷脂酸氧水平营养能量生长因子第二信使翻译线粒体/核糖体发生转录自噬蛋白质稳定性细胞骨架细胞生长增殖、分化、代谢mTOR (mammalian Target Of Rapamycin)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mTOR信号通路Nat Rev Drug Discov. 2011 mTOR信号通路Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 PI3KAKTmTORTSC1/2GFPTENRheBeIF-4E40S60SPmRNA35S6KPPPPPS6K4EBPS6Amino acidScience, 2007, J Biol Chem

15、, 2008J Biol Chem, 2010Cell Mol Life Sci, 2010FKBP38Bcl-2Bcl-XLapoptosis1、mTOR的调节机制TNF-a/ROSP-Mdm2rapamycinmTORC1IKK-b细胞存活、增殖、自噬、翻译、代谢Cell Death Diff, 2013p70S6K1p53依赖的细胞死亡p85S6K1IKK-bIKK-b1、mTOR的调节机制 集合管细胞mTOR过度激活致高钾血症 肾集合管细胞特异mTOR过度激活 肾集合管细胞特异mTOR激活Unpublished data 肾集合管细胞特异mTOR激活Unpublished dataN-3/N-6 PUFAPI3K/AKTmTORC1PKCamTORC2S6K1Rheb4E-BP1S473细胞骨架重组 血管生成与乳腺癌发生花生四烯酸通过激活mTORC1/2信号促进乳腺癌发生花生四烯酸LOXHETEs Oncogene, 2013N-3 PUFADHA/fat-1HIF-a /VEGFn-3 PUFA可通过抑制mTOR信号抑制乳腺癌发生血管形成 /乳腺癌发生S6K14E-BP1Unpublished data Fat