医学免疫学感染免疫与免疫缺陷课件

1、第17章 感染免疫与免疫缺陷感染免疫在医学科学不发达的19世纪以前导致人们死亡的原因是？传染病（瘟疫）感染概述 感染（传染）：病原体突破机体防御屏 障，与免疫系统相互作用后引起不同 程度病理变化的过程。抗感染免疫固有免疫适应性免疫屏障结构体液免疫效应分子效应细胞细胞免疫黏膜免疫体表、血脑、血胎吞噬c、NK等补体、防御素、CK等TH1,CTL抗体sIgA感染对宿主免疫功能的影响增强机体免疫功能激发适应免疫清除病原体，产生免疫记忆；激发固有免疫清除病原体，并产生CK。降低机体免疫功能某些病毒、胞内寄生细菌、寄生虫感染致免疫功能抑制感染对宿主免疫功能的影响致免疫缺陷诱发自身免疫病A族溶血性链球菌风心

2、、肾小球肾炎E.coli O14型慢性溃疡性结肠炎HBV乙型肝炎感染与肿瘤某些病毒与肿瘤发生、发展密切相关胞外细菌感染与免疫一、胞外菌感染的致病机制 细菌的致病性细菌的毒力细菌侵入数量细菌侵入部位侵袭力毒素 侵袭力毒 素荚膜粘附素侵袭性酶外毒素结构性毒素毒力协助细菌黏附、定植、侵入、繁殖与扩散胞外菌感染的致病机制内毒素：产生细菌：G菌，螺旋体、衣原体、支原 体、立克次体产生LPS类似物。 细菌裂解或菌体破坏后释放的毒性物质 化学成分：脂多糖 对理化因素稳定，耐热 毒性作用相对较弱 免疫原性弱，不能形成类毒素结构性毒素所有内毒素都有相似作用： 发热反应外源性致热源 白细胞反应 内毒素血症与DIC

3、 内毒素休克 活化细胞使其产生TNF-，IL-1，IL-6等CK肽聚糖、磷壁酸：G+菌的细胞壁成分某些细菌的这种成分可引起炎症和休克免疫原性结构性毒素外毒素 产生细菌： 主要G菌，少数G菌 分子结构：A-B模式 A亚单位毒性部分 B亚单位结合部分（受体） ETEC不耐热肠毒素霍乱肠毒素破伤风痉挛毒素肉毒毒素 A：活性亚单位 B：结合亚单位 分子结构：A-B模式可提纯那个单位制备疫苗？二、抗胞外菌感染的免疫机制以固有免疫和体液免疫为主固有免疫屏障结构效应分子效应细胞体表、血脑屏障吞噬c、NK等补体、防御素、CK等适应性免疫体液免疫黏膜免疫抗体sIgA:阻止细菌的黏附、定植中和外毒素作用激活补体经

4、典途径ADCC调理作用三、胞外菌的免疫逃逸机制1.抗吞噬作用2.抗调理作用3.细菌的抗原变异4.细菌产生蛋白酶分解Ab胞内细菌感染与免疫一、胞内菌感染的特点及致病机制 特点：胞内寄生；低毒性；慢性过程；以细胞免疫 为主；肉芽肿形成；型超敏反应机制：没有酶或毒素，由菌体成分及免疫病理引起黏附与入侵（PRR与PAMP）胞内存活：逃避吞噬溶酶体的杀伤；抗呼吸爆发；抑制M活化，降低MHC-II类分子表达；等等二、抗胞内菌感染的免疫机制以细胞免疫为主，固有免疫发挥一定的作用1.活化M：分泌MCF;MAF;MIF;IFN-活化M 。高表达CD40L结合CD40活化M。 2.促进M产生释放：分泌IL-3、G

5、M-CSF促进骨髓产生Mo；IL-8、TNF-使炎症部位血管内皮细胞表达AM，促使单核细胞粘附、游走、吞噬。3.分泌IFN-使：MMHC-II类表达增加，增强抗原的提呈作用；M产生IL-12活化NK；使Th0分化为Th1。4.表达FasLCD4+CTL杀死因慢性感染而失去活化能力的M，细菌释放出来，被新来的M吞噬。CD4+TH1细胞效应的分子机制CTL的作用固有免疫吞噬细胞NK细胞T细胞病毒感染与免疫一、病毒的致病作用及其机制 virus+R进入细胞内增殖病毒感染对细胞的作用杀细胞效应；稳定感染：膜损伤、细胞融合致感染细胞凋亡与抗凋亡；细胞转化；病毒基因整合；病毒的致病作用免疫病理损伤型超敏反

6、应型超敏反应型超敏反应诱导自身免疫病免疫抑制二、抗病毒感染的免疫机制固有免疫和适应免疫固有免疫干扰素NK细胞抗病毒机制 激活 病毒、干扰素诱生剂IFN受体（临近细胞）组织细胞IFN编码基因IFN抗病毒蛋白基因抗病毒蛋白蛋白激酶 2-5合成酶 磷酸二酯抑制蛋白转译 降解m RNA 抑制肽链延长早期中断病毒复制，阻止病毒扩散激活IFN-a的抗病毒作用病毒病毒复制抑制病 毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核 胞核 适应性免疫体液免疫（胞外）细胞免疫（胞内）中和、调理作用，ADCC，补体激活CTL；TH1的作用三、病毒的免疫逃逸机制 1.抗原变异 2.基因的整合与病毒抗原限制性表达 3

7、.病毒存在于免疫豁免部位 4.干扰MHC-I类分子合成 5.干扰CK(如IFN等)的合成 6.免疫耐受35免 疫 缺 陷 Immunodeficiency36 概述 原发性免疫缺陷病 继发性免疫缺陷病 37二、免疫缺陷病的分类 根据病因分为: PIDD,SIDD 一、IDD：因免疫系统发育不全或功能 障碍而出现的一组综合征。 38 B细胞免疫缺陷病 T细胞免疫缺陷病 联合免疫缺陷病 吞噬细胞功能缺陷病 补体缺陷病根据损伤的免疫成分 分为五类:39三、IDD的一般特征易感染：感染的性质与免疫缺陷的类型有关。40PID的感染发生在1岁内易发生肿瘤：淋巴细胞肿瘤，T细胞缺陷者发生恶性肿瘤是正常人的1

8、00300倍伴发AID：以SLE,RA和恶性贫血 多见。遗传倾向：常染色体或性染色体遗传，80以上15岁以下发病者为男性疾病与年龄：发病年龄越小，治疗越难40自身免疫性疾病与自身免疫相关的免疫缺陷病X性联无丙种球蛋白血症选择性IgA缺乏症普通变异型免疫缺陷病胸腺发育不全高IgM血症慢性肉芽肿病补体缺陷湿疹-血小板减少伴免疫缺陷易伴发的自身免疫性疾病关节炎SLE，JRA血细胞减少症ITP中性粒细胞减少克隆氏病SLE溶血性贫血免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人群高（0.01%14%）41原发性免疫缺陷病PIDD：是遗传或先天性免疫系统发育缺 陷导致的免疫功能缺陷，常伴有其 它组织器官发育

9、异常及畸形。主要 是免疫系统遗传基因异常。42原发性B细胞缺陷病 占5075，其中以XLA缺陷最常见。原发性T细胞缺陷病 占510，如DiGeorge 综合征.原发性联合免疫缺陷病 占1025，如SCID非特异性免疫缺陷 包括补体或吞噬细胞缺陷病。PIDD分类43疾病机制功能缺陷症状吞噬细胞缺陷病-X连锁慢性肉芽肿病细胞色素b 缺陷或NADPH氧化酶缺陷neu和Mo/M吞噬细菌后不能杀灭摄入的致病菌。反复化脓性感染，慢性化脓性肉芽肿白细胞粘附缺陷 2整合素或CD11-CD18家族成员表达缺陷 白细胞粘附缺陷细菌和真菌反复感染，伤口难愈 补体缺陷-遗传性血管神经性水肿C1抑制物缺陷C2b过多反复

10、发作的皮肤下、粘膜下水肿,喉头水肿可致窒息死亡44遗传性血管性水肿45 疾病 机制 功能缺陷 症状低丙球蛋白血症Ig类别转换机制缺陷IgA或IgG缺陷，其它Ig正常可无症状或反复呼吸道、消化道、泌尿道感染X性联无丙球蛋白血症（Bruton)前B细胞发育障碍B细胞缺乏，血清Igs水平很低或测不出 患儿有结膜、咽、皮肤、中耳、气管和肺部反复持续化脓性感染，出生后6-9个月发病。 DiGeorge综合征胸腺缺如或发育不良T细胞功能缺陷反复胞内感染，无排斥反应，不能接种46CATCH （取共同的病损首位字母）Cardiac defectsAbnormal faciesThymus hypoplasia

11、Cleft palateHypocalcemia心脏缺陷面容异常胸腺发育不良腭裂低血钙DiGeorge综合征4748重症联合免疫缺陷（T+B）腺苷脱氨酶（ADA）缺陷,淋巴干细胞发育障碍T、B细胞显著减少细胞、体液免疫缺陷，6月内夭折重症联合免疫缺陷（T缺陷+B正常）一为c（IL-2,4,7R共有）链缺陷；一为IL-7R,CD45，CD3基因缺陷T、NK细胞显著减少，B正常，但Ig减少严重的呼吸道感染、腹泻；肝脾肿大、反复感染疾病机制功能缺陷症状4950继发性免疫缺陷病SIDD：主要是指发生在其它疾病基础上或因某 些理化因素所导致的免疫功能障碍。原因： 感染 恶性肿瘤 严重营养不良（消耗性疾病

12、） 长期使用免疫抑制剂或某些抗生素 放射性损伤51HIV and AIDS人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus）获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immunodeficiency Syndrome）1986年正式命名分二型HIV-1 95HIV-252形 态 结 构100120nm的球形颗粒核心：ssRNA x 2，逆转录酶衣壳： 20面体立体对称 有包膜，包膜表面含有 gp120 糖蛋白 gp41 糖蛋白生物学性状53HIV结构脂双层膜gp120gp41包膜糖蛋白p24衣壳蛋白p14内膜蛋白p7核衣壳蛋白逆转录酶蛋白酶整合酶2条RNA+54HIV基

13、因组三个结构基因开放阅读框架编码的小分子蛋白可刺激AIDS病人产生抗体 55HIV - 病毒 多聚酶(逆转录酶)整合酶 蛋白酶 酶 POL 基因56HIV - 病毒 GAG 基因群特异性抗原p17: 内表面 - 豆蔻酸基团p24: 核壳体p9: 与RNA相连的核蛋白57HIV - 病毒胞膜:来源于宿主两种糖蛋白: gp160 gp120 and gp41gp41是一个穿膜蛋白，而gp120则在膜外侧， 以非共价键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白 env基因58致病机制传染源 ：病人或无症状携带者传播途径：性传播； 血源传播； 垂直传播59blood and blood products tra

14、nsmission 传播途径60性传播 sex workers and homosexuals (anal intercourse ) are particular at risk.61垂直传播 (perinatal) Mothers HIV+ are much more likely to transmit to their offspring . 62HIV的致病机制靶细胞：HIV选择性地侵犯带有CD4分子的细胞，主要有CD4T淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。特异性结合R：细胞表面CD4分子是HIV受体，通过HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后由gp41介导使毒穿入易感细胞

15、内，造成细胞破坏。 63进入细胞CD4+ T 细胞是主要的靶细胞人 HeLa 细胞转染CD4抗原的人HeLa细胞没有感染感染64趋化因子R（CXCR） 是HIV的第二受体， 辅助V进入细胞LFA-1 介导V在细胞间的传播25% 长期幸存者是CXCR5 或 CXCR2 突变 (缺失)65CD4 抗原辅助受体CD4+ 细胞HIV gp120 结合CD4 / 辅助受体66HIV感染的其他CD4-细胞 肠道和阴道的上皮细胞 大脑的内皮细胞 脑细胞: 星形胶质细胞,少突胶质细胞半乳糖脑苷脂受体67HIV损伤靶细胞机制1HIV直接杀死细胞 HIV包膜蛋白插入细胞或病毒出芽释放导致细胞膜通透性增加，产生渗透

16、性溶解。68穿膜病毒出芽导致细胞破坏69HIV损伤靶细胞机制2细胞融合 HIV感染细胞表达的gp120与未感染细胞膜上的CD4结合，在gp41作用下融合形成多核巨细胞而溶解死亡。HIV+细胞可以感染HIV阴性细胞细胞融合被感染的CD4 细胞Gp120 阳性未感染的CD4 细胞Gp120 阴性704.自身免疫应答杀伤靶细胞HIV诱导自身免疫，如gp41与CD4T细胞膜上MHC类分子有一同源区，由抗gp41抗体可与这类淋巴细胞起交叉反应，导致细胞破坏。3诱导细胞凋亡 HIV gp120与CD4分子交联，诱导T细胞凋亡。715.免疫效应杀伤靶细胞HIV感染细胞的膜病毒抗原与特异性抗体结合，通过激活补

17、体或介导ADCC效应将细胞裂解。CD8 CTL对靶细胞的杀伤作用；CD4CTL对靶细胞的杀伤。72细胞毒性 T 细胞杀伤CD4细胞细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用6.作为SAg和多克隆激活剂 73结果造成以CD4T细胞缺损为中心的严重免疫缺陷1.细胞免疫缺陷：外周淋巴细胞减少，T4/T8比例配置，对植物血凝素和某些抗原的反应消失，迟发型变态反应下降， NK细胞、巨噬细胞活性减弱，IL-2、干扰素等细胞因子合成减少。2.体液免疫障碍：病程早期由于B细胞处于多克隆活化状态，患者血清中lg水平往往增高，随着疾病的进展，B细胞对各种抗原产生抗体的功能也直接和间接地受到影响。74当CD4+ 细胞下降到每立方毫升200个以下时，病毒的滴度迅速升高，机体的免疫应答崩溃 CD8+ 细胞数量显著下降不加干预，2 年内死亡 CD4+细胞数量的下降与临床症状的出现有明显的相关关系75抗-HIV 的策略鸡尾酒疗法：