肿瘤科恶性肿瘤综合治疗

1、肿瘤科恶性肿瘤综合治疗肿瘤治疗历史的回顾肿瘤外科治疗原则的确立 1894年 Halsted 发明乳腺癌根治手术，使乳腺癌手术复发率由58%85% 降至 6%，形成外科治疗恶性肿瘤的原则。A. pink highlighted area indicates tissue removed at mastectomyB. axillary lymph nodes: levels IC. axillary lymph nodes: levels IID. axillary lymph nodes: levels IIIsupraclavicular lymph nodesF. internal mam

2、mary lymph nodesDuctsB. lobulesC. Dilated selection of duct hold milkNipplefatPectoralis major muscle Chest wall/ rib cage Halsted原则: 在手术治疗恶性肿瘤时，要广泛整块切除肿瘤，包括周围软组织、筋膜及肌肉，同时完整切除区域性淋巴结。应用这一原则，在20世纪上半期发展了各部位肿瘤的切除术1905年 Wertheim 宫颈癌根治术1906年 Grile 颈淋巴结根治术1908年 Miles 直肠癌腹会阴联合根治术1933年 Graham 支气管肺癌全肺切除术1935年

3、 Whipple 胰腺癌根治术根治术的结果提高了恶性肿瘤的生存率产生了错觉 肿瘤外科治疗就是患肿瘤的器官切除术 强调根治，忽视器官功能 60年代出现超根治术，创伤很大，但 没有提高生存率单一手术不能解决问题综合治疗兴起肿瘤放射治疗的发展1895年 Roentgen 发现X线1896年 Becquerel 发现放射性1898年 Curios 发现镭1920年 200千伏X线治疗机问世 开始深部X线治疗20世纪40年代前 放疗设备简陋，性能低下，对放射线作用机理缺乏认识，使放疗效果未能充分显示。20世纪50年代后接触治疗机深部X线治疗机60Co远距离治疗机各类加速器后装近距离治疗 适用于任何部位的

4、各种肿瘤近年来放疗的新发展 计算机模拟的三维适形放疗 使放射线高剂量区在体内的分 布与所需治疗的病灶区（靶区）完 全一致。放射生物的研究对放射线的作用机制有了深入认识改变放射治疗模式放射增敏剂的应用减少放疗对正常组织的损伤 放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，约 70% 肿瘤患者需放疗。放疗的局限性放射敏感性和肿瘤细胞负荷成反比肿瘤病灶内如果血供差，肿瘤细胞乏氧，对放疗敏感性差肿瘤内科治疗的发展肿瘤内科的历史:1946年 Gilman 和Philips 用氮芥治疗恶性淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端1957年 Arnold 合成环磷酰胺 Duschinshy 合成 5-氟脲嘧啶 取得明显的临床疗效

5、，肿瘤化疗受到重视70年代 顺铂和阿霉素进入临床 肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血 病已取得根治性效果 肿瘤内科追求的目标由姑息到根治肿瘤内科治疗药物的发展（一）肿瘤内科治疗药物的发展(二)肿瘤内科治疗药物的发展（三）进入90年代肿瘤内科的新进展 作用机制新颖的新药进入临床 抑制微管蛋白的解聚：紫杉类 (紫杉醇、泰素帝) 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康） 分子靶点药物：EGFR 酪氨酸激酶受体抑制剂 （STI-571, Iressa, Tarciva） 单克隆抗体：抗CD20单抗（美罗华） 抗HER2单抗（Herceptin） 抗VEGF单抗 ( Avastin) 抗

6、EGFR1单抗 (C225) 进入90年代以后肿瘤内科的新进展高剂量化疗和自体造血干细胞移植多药耐药基因的发现生物和基因治疗的临床应用进入90年代以后肿瘤内科的新进展 支持治疗加强造血刺激因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、EPO）5-HT3受体拮抗剂肿瘤内科治疗的水平1.可根治的肿瘤（治愈率30%） 3. 姑息疗效 滋养细胞肿瘤 肾癌 睾丸生殖细胞肿瘤 黑色素瘤 霍奇金病 子宫内膜癌 Burkitt淋巴瘤 前列腺癌 大细胞淋巴瘤 慢性白血病 儿童急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 儿童神经母细胞瘤 头颈部癌 Wilms瘤 胃肠道癌2.少数病人可能根治的肿瘤（治愈率30%) 4.配合手术/放

7、疗可提高治愈率 急性粒细胞白血病 乳腺癌 成人急性淋巴细胞白血病 大肠癌 骨肉瘤 骨肉瘤 小细胞肺癌 软组织肉瘤 乳腺癌 部分卵巢癌 非小细胞肺癌 肝癌（动脉化疗） 视网膜母细胞瘤 神经母细胞瘤抗肿瘤药物的作用机制和分类目前常用的抗肿瘤药近百种细胞毒性药物分类 干扰核酸合成的药物 干扰蛋白质合成的药物 直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物 改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物近年来新进展： 药物剂型创新 分子靶点药物分子靶点药物的分类抗体类药物抗体免疫偶联物类药物作用于信号传导类药物 经美国FDA批准的抗肿瘤抗体药物商品名RituxanHerceptinMylotargCampath-1H

8、ZavalinAvastinCetuximab抗体作用抗CD20抗Her-2抗CD33抗CD52抗CD20偶联抗VEGF抗EGFR1 特点嵌合抗体嵌合抗体人源化抗体抗体偶联物鼠源抗体偶联物嵌合抗体嵌合抗体批准应用的作用于信号转导的抗肿瘤药物 酪氨酸激酶：Iressa, Tarciva, STI 571 蛋白酶体抑制剂：Velcade STI-571 格列卫PPPPPP核酪氨酸激酶受体作用机制STI-571 格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位酪氨酸激酶接触反应区ATPPGlivec格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病N1027慢性期532例(干扰素治疗失败)400mg/天加速期235例400

9、600mg/天急变期260例400600mg/天结 果慢性期 加速期 急变期血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率88%88-4963%282421% 26% 4 19 13.5%STI-571 治疗胃肠间质肿瘤的期临床研究147例不能切除或转移的c-kit+患者400mg/天进展600mg/天600mg/天进展出组结果45403530252015105病人4019139126PR SD PD UNK部分缓解病变稳定不确定性的PR肿瘤消退26-49其它SD病变进展不祥Rituximab抗CD20单克隆抗体可与CD20特异结合的鼠源可变区人源恒定区人源IgG1的Fc片断Ritux

10、imab的作用机制ADCC抗体依赖性细胞毒作用CDC补体依赖性细胞毒作用促细胞凋亡作用Zevalin抗CD20与Y-90偶联物抗 CD20 抗体 与 CD20+ B 细胞结合结合Y-90 具有放射作用 释放 射线 作用距离 5mm 半衰期 64.1 小时 Zevalin的作用机制ADCCCDC巨噬细胞吞噬射线的短距离 杀伤肿瘤内科的几个重要概念细胞增殖动力学增殖周期 1、 合成前期（G1） 2、DNA合成期（S）：对干扰核酸合成的药物敏感 3、合成后期（G2）： 4、有丝分裂（M）：对长春新碱、秋水仙碱类、 鬼臼碱类敏感所有作用于DNA 的药物对整个周期中的细胞均有杀伤作用细胞毒性抗肿瘤药物分

11、类 细胞周期特异性药物 只作用于细胞周期某一时相的药物 细胞周期非特异性药物 作用于细胞周期所有时相的药物肿瘤细胞数量的概念 化疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比 化疗药物的细胞杀伤符合一级动力学特点 （按比例杀伤），所以需多周期化疗 根治的概念 白血病和恶性淋巴瘤治疗的治疗模式 诱导缓解强化治疗巩固治疗 正被逐渐用于实体瘤，如小细胞肺癌 强化治疗 可用放疗/手术 序贯化疗更合理 清除残存肿瘤细胞 睾丸肿瘤或小细胞肺癌化疗后再手术清除耐药细胞造血干细胞移植用于肿瘤治疗的理论基础 部分肿瘤类型存在药物剂量疗效关系，增加剂量 可以杀伤更多肿瘤细胞，从而有治愈的可能； 药物剂量增加后毒副作用随之增加，特

12、别是对造血系统损伤，为剂量限制性毒性 利用干细胞的自我更新和进一步分化功能，在 高剂量化疗后回输干细胞，避免其对造血免疫系统破坏带来的不良作用造血干细胞移植的种类来源免疫学血缘关系骨髓移植（BMT）外周血干细胞移植(PBSCT)脐带血移植(UCBT)自体(autologous)同基因(syngeneic)异基因(allogeneic)异种(xenogeneic)血缘性(related)非血缘性(unrelated)造血干细胞移植的基本流程肿瘤患者诱导化疗34个周期降低肿瘤负荷动员肿瘤G-CSF采集干细胞冻存动员方案如含有化疗可以使肿瘤负荷进一步降低转入无菌层流病房预处理干细胞回输最大限度降低肿

13、瘤负荷移植后治疗：放疗或免疫治疗清除残存肿瘤细胞肿瘤综合治疗的原则和实践肿瘤综合治疗的定义 根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大限度地提高治愈率，改善病人的生活质量。综合治疗的原则 一、明确目的 安排的顺序符合肿瘤细胞生物学规律 1. 病人的机体状况，特别是免疫和骨髓功能 2. 局部与播散哪一个是主要威胁或首先需要 解决的问题 3. 治疗给病人带来的益处和负担 二、合理安排综合治疗的组成理由、方法和范例（一） 综合治疗的组成理由、方法和范例（二）目前肿瘤治疗的趋势 在循证医学的基础上 强调个体化的综合治疗 充分了解每位病人

14、的机体情况（各器官、内分泌、免疫功能）、肿瘤的各种特点（包括分子生物学、受体和功能）及侵犯范围，从而使对每个个体的治疗充分合理。个体化的定义综合治疗举例说明 病例（一）病史 女性31岁 月发现右乳2cm大小肿物，进行性增大。 月我院就诊，体检右乳肿物8cm， 腋下 2cm 肿大淋巴结。病例（一）2006.4-6 月行右乳腺及腋下放疗，放疗后乳腺肿物缩小至2cm, 腋下肿大淋巴结消失2006.6 月行右乳单纯切除腋下淋巴结清扫术后病理：浸润性导管癌，淋巴结转移1/6， 免疫组化结果：ER(+), PR(-)术后行6 周期辅助化疗，并口服三苯氧胺 3年病例（一）2010.12 发现左锁骨上淋巴结增

15、大，大者2cm月行左锁骨上区放疗，放疗后巩固化疗6周期再次出现左锁上区一枚肿大淋巴结，3周期化疗后达完全缓解，口服甲孕酮行内分泌巩固治疗病例（一）发现右肺上叶结节2011.10 行右肺开胸探察术，术中发现右肺多个大小不等结节，结节摘除术后病理为乳腺转移癌2011.11-2014.12 间断口服各种内分泌治疗药物，病情缓慢进展病例（一）总结患者为局部晚期乳腺癌，就诊时肿块大，伴腋下淋巴结转移，属预后不良患者术前行新辅助放疗，病灶缩小后创造了手术机会，术后行巩固性辅助化疗患者无病生存期 8 年复发后经化疗，放疗及内分泌治疗，患者生存 5年，总生存时间为9年病例（二）女性，36岁月发现右乳晕后方4c

16、m 肿物，质硬；月肿块增大至 10cm，乳腺出现红肿胀痛及乳头回缩，当地诊断为乳腺炎，抗炎治疗无效；月右腋下淋巴结活检诊断为“乳腺癌，ER+, PR, P53+, Her-2-, EGFR+”。病例（二）2013.2- 4月：新辅助化疗 表阿霉素泰素化疗 3周期 右乳肿物缩小至病例（二）： 右乳改良根治术术后病理： 乳腺组织中见少量散在癌组织，伴明显退变及大片纤维化，乳头，皮肤及胸肌筋膜未见病变。 腋淋巴结12/29，伴瘤细胞明显退变。病例（二）月：巩固化疗 表阿霉素泰素化疗 2 周期 顺铂泰素化疗 2 周期病例（二）2013.10 -11： 高剂量化疗联合自体造血干细胞移植 预处理方案：CB

17、P+CTX+TSPA2013.12 -： 三苯氧胺治疗 病例（二）病例特点:初治时为局部晚期乳腺癌，肿块10cm，伴炎性乳癌表现。辅助化疗后腋淋巴结阳性者仍为12/29，属高危预后不良患者。ER+、 PR、Her-2 -；经辅助化疗后肿块缩小，具备手术条件；术后行高剂量化疗联合自体造血干细胞移植作为加强辅助化疗。已有研究认为Her-2(-)高危患者行高剂量化疗可以获益。目前患者已无病生存3年。 病例（三）女性，34岁月无诱因出现腹泻，水样便，抗炎后缓解。后出现持续低热，伴盗汗，2月内体重减轻5Kg。2002.12 CT检查示多发肠系膜及腹膜后淋巴结肿大，最大直径 5cm.其它检查无异常。行腹膜

18、后淋巴结穿刺活检诊断为弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤。 病例（三）病例（三）月 CHOP 美罗华化疗 8 周期 3 周期后疗效评价为：完全缓解病例（三）初治结束后2月CT片病例（三）2004.1- 3 月 一线解救化疗 3 周期，但疗效为稳定 病例（三）2004.4- 5 月 适形放疗 腹膜后，腹腔，肠系膜，脾门淋巴结，脾脏 DT 35Gy 肝脏 15Gy 病变局部 45Gy病例（三）放疗后复查CT片病例（三）2004.7 月（放疗结束后1月） 主诉右侧背部，影响睡眠。有全身乏力感，时有盗汗。病例（三）出现腰痛时CT片病例（三）我们的治疗思路： 化疗达完全缓解后 行自体造血干细胞移植病例（三） 一周期化疗后复查 B 超： 腹腔及腹膜后未发现肿大淋巴结9月化疗一周期病例（三）动员结果：无法动员出足够的外周血干细胞本周期化疗第14天开始患者出现持续腰背部酸痛，渐加重，影响睡眠，需服用吗啡类药物止痛。2004.10 月 原方案化疗一周期 并动员外周血造血干细胞 病例（三）病例（三）患者病情特点 反复复发，已应用3种治疗方案； 肿