药物制剂的创新与国际化仿制药高端制剂国际化的研发策略方案

1、药物制剂的创新与国际化仿制药高端制剂国际化的研发策略方案nnn非专利药物国际市场非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的69。美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，占全球非专利药物市场的42%。直到2011年，非专利药物在美国均将以两位数增长。由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异, 各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物 （简称首仿药），从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。nnnn药物制剂国际化现状目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低国内研发的创新制剂未获得国际认可国内高端的药物制剂

2、产品难以进入国际市场竞争国际化创新制剂的研究和开发的意义uuu新药开发的代价平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行人体临床试验，而仅有一种可以被批准开发化合物新药平均花费八亿美元发现和开发一种新药耗时 12-15 年制剂的创新u 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著提高，化合物新药开发相对放缓u 药物研发已进入制剂创新时代u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿创新制剂新药和化合物新药分类过程时间 (年)花费(百万美元)成功率CRS(创新制剂新药)生物等效 /临床2 82 30中/高NCE(化合物新药)临床10 12350低(万分之一)欧美创新制剂分类试验花费(百万美元)时间 (年)

3、*NDA(创新制剂)临床20 - 305 8ANDA(仿创制剂)生物等效性2 52 3* 不包括申请批准所用的时间成功国际药业公司公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI)创办人Dr. Chih-MingChenDr. Charles HsiaoDr. Charles HsiaoDr. Allen Chao首期投资(万美元）200-300300-400100-200300-500上市时间4年(92-96)4年(87-91)4年(95-99)7年(84-91)超亿美元资产时间8年50亿6年40亿8年15亿9年30亿制剂市场分析国际市场竞争力国际高端制

4、剂国际主流市场的低端制剂国际非主流市场制剂国内高端制剂国内普通制剂失去专利保护药物的创新制剂过去五年内：u 近70种超过10亿美元销售额的原料药失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场u 占现有市场上药物的40%左右u 对失去专利保护的化学原料药,利用新制剂技术开发仿创制剂新药nnn高端药物制剂国际化机遇全球的仿制药市场快速增长国内新药研发政策环境日趋良好企业自身国际化条件逐渐成熟1234政策环境机遇新药创制重大专项推动药物研发国际化国际合作机制的建立，为制剂产品走向世界创造良好环境政府在保护知识产权上的积极措施中小制药企业开拓国际市场的支持药企自身国际化条件跨国制药公司企业获取欧美医药企

5、业OEM定单及CRO机会越来越多研发创新和cGMP质量规范的推行, 缩小与世界制药先进水平的差距自身优势来华设立研发中心或扩大研发投资,培养了大批优秀人才政府与企业对药业的投资加大制剂国际化外部优势中国药企的国际竞争力国际资源优化整合未来几年内欧美市场将有所增长重磅专利药的过期国际化分工协作CRO市场形成国际资本青睐中国药业制剂产品国际化的挑战资金短缺，制剂研发需要强大资金做后盾国际化的挑战管理软件不足，不能达到国际注册要求的数据和cGMP条件国外制药企业的涉足关键的国际制剂人才团队缺乏制剂产品国际化的策略开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的研发立足国内市场，

6、加强国际合作,参与国际竞争建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才高端制剂产品研发的八大策略高端制剂产品研发(一) 开发高端制剂产品替代普通制剂产品，延长产品的生命周期，增强国际市场竞争力开发高端制剂产品u在专利期满前2-4年进行开发u使用释药技术，提高疗效，减少不良反应，增加新适应症u延长产品的生命周期u选择理想的开发合作伙伴，以维持专利到期后的市场份额普通制剂和高端制剂销售比例的转换产品EffexorEffexor XRLodineLodine XLTegretolTegretol XRVoltarenVoltaren XR平均一天两次平均一天一次6个月68%32%59

7、%41%86%14%45%55%65%35%1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%2 年23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%缓控释制剂缓控释制剂的研发研究周期较短，成功率较高经济风险小，投资回报率高技术含量高，便于市场宣传开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一高端制剂产品研发(二) 掌握创新制剂技术平台，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入国际主流市场IDPCT微丸压片新技术平台IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing TabletsMCCcoreDrug layerCoatin

8、g filmGranulating layerGranulating pellets+Coated pelletsExcipientsTabletsnnn微丸片特点：兼具微丸和片剂的优点遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂的特点: 避免局部药物浓度过高，减少刺激 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药行为的改变剂量上可以像片剂一样进行精确分割nIDPCT技术平台的应用咀嚼不便，长期用药的病人n 儿童每日一次的缓释片剂n 老年痴呆患者的用药n 替代缓控释型混悬剂n 开发具有知识产权的新制剂nnn盐酸多西环素调释微丸制剂1988年澳大利亚Flauding药厂

9、开发了盐酸多西环素迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激症状由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制该产品年销售总额高达亿美元释放度（%）盐酸调释微丸片研究试制品与参比制剂在胃液中释放度，0.06N HCL溶液，50rpm，转篮120100806040200参比制剂0201030204060时间（分）80100120微丸片制剂生物等效性试验AUC0-tAUC0-infCmaxRatio94.56%94.76%92.17%90%GeometricC.86.47% 86.16%to to103.41% 104.22%87

10、.76% to97.93%Intra-Subject CV9.22%9.82%5.63%高端制剂产品研发（三）研发有一定技术壁垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，实现高端制剂产品国际化质子泵抑制剂的挑战超过100个专利化学稳定性对潮湿敏感对高温敏感双重肠溶衣片设计包衣薄膜片芯压制后的肠溶包衣材料人体生物等效性研究结果(n=39)Title%Ratio90%CI LogLeast Squares MeanTestReferenceAUCTCmaxTmax-83.1 - 10587.5 - 114-667439699446高端制剂产品研发（四）利用创新制剂关键技术解决制剂产业的质量问题，创制安全

11、稳定的制剂产品茶碱释放度n水性薄膜包衣的老化100Initial1 hr at 40 C8060402003 hrs at 40 C9 hrs at 40 C24 hrs at 40 C48 hrs at 40 C024681012Time (hr)Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003凝聚和粘联高温操作高含量的增塑剂潜在问题:药物释放不稳定传统的抗粘联方法不可溶解的助流剂: Talc传统的抗粘联方法单硬脂酸甘油脂 (GMS)HPMC 外层包衣PercentIbuprofenInSolutionn10% Eudragit RS 30

12、 D包衣含有 40%布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度10080604020Initial1 months3 months5 months12 months0024681012Time (hr)Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 20019混合高聚物的包衣处方组成Formulation Example:Eudragit RS30D/L100-55成分Eudragit RS30DEudragit L100-55Triethyl CitrateTalc含量 (g)90茶碱微丸WaterPercentTheophyllineinSolution40Eudragit

13、RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包衣的茶碱微丸的释放度10080Initial602 hrs at 60 C6 hrs at 60 C24 hrs at 60 C3 days at 60 C7 days at 60 C200024681012Time (hr)高端制剂产品研发(五) 学习印度制剂企业， 利用自身API成本低的优势，快速抢占国际制剂市场。中印制剂国际化比较u印度有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册的ANDA申请将会达到150-200个u目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右，在今后五年这个数字可能会增涨到10%。目前中国在美国市场上的药品为0u目前国内仅有几家

14、企业的制剂通过FDA的现场检查u中国制药业落后印度至少10年。国内原料药优势u2008年，中国原料药出口总额达到亿美元，同比增长29.59%。占我医药进出口总额的36%u获得COS证书数量己达158个，在美国FDA登记的原料药DMF文件数量已有472个u从原料药出口向制剂国际化的转型有一定基础高端制剂产品研发（六）利用创新制剂技术解决制剂瓶颈问题，促进高端制剂产品产业化高端制剂长效注射微球制剂u 蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流u 长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少给药次数, 降低药物毒副作用u 年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射微球”产品被成功开发以来，国际大型药业

15、公司投入大量研发经费开发长效微球制剂长效微球产业技术瓶颈l 目前微球制备技术: 相界面分离法乳化液中干燥法l 缺陷: 产品的产率和包封率较低,重复性差大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活产品的溶剂残留毒性目前制备技术产业化与临床应用包封率（%）100806040120UPPS溶剂乳化法专利: 一种微球制造方法及制造设备，专利公号200琥珀酸美托洛尔胸腺五肽EGFP超微粒制备系统（UPPS）突破已有思路新理论技术避免有机溶剂和表面活性剂制备条件温和解决药物稳定性智能化、易操控、工业化自主知识产权突破药物微球规模化制备技术瓶颈促进微球产品发展高端制剂产品研发（七）挑战品牌药厂的专利，与大药厂打官司，为

16、自己产品进入国际市场不懈努力。nn挑战制剂专利Ranbaxy在与Pfizer立普妥的专利官司案中，成功阻止Pfizer的专利延长，还为自己首先进入北美市场赢得了非常宝贵的机会成功挑战Paragraph IV专利的首仿制剂可以享有180天市场独占权Patent CertificationsvvvvParagraphParagraphParagraphParagraphIIIIIIIVParagraph INo patent Filedv No Patents Referencing the listedDrug in the Orange Bookv Firm is aware of Non-L

17、isted Patentv Allows for Immediate EffectiveDate of ApprovalvParagraph IIPatent Has ExpiredPatent Listed in the Orange Bookv Cite Patent Number and ProvideExpiration Datev Allows for Immediate EffectiveApproval DatevParagraph IIIThe Patent Will ExpireListed patent in Force at Time ofSubmission of AN

18、DAv Cite Patent Number and ProvideExpiration Datev State Intentions Not to Market Until AfterPatent Expiresv Allows for Approval Immediately AfterExpiration of the Listed Patent.Paragraph IVPatent Challenge Invalidity, Non-Infringement orUnenforceablev Intent to Market Prior to Expiration of Patentv 45-day Clock for Suitv Allows for Immediate Effective Date ofApproval if No Suit Brought wit