人体内源性物质的研究意义和工具库介绍

1、正在做药筛的你，这个工具库不能少！人体内源代谢产物，即人体内产生和发现的一些代谢分子，可以是小分子化学物质，也可能是糖类、生物活性肽类、核苷和核酸、内源性调节因子、细胞因子和蛋白质等，这些代谢产物往往参与机体重要的生理过程，发挥一定的生理功能和生物学活性，可作为潜在的药物先导物。内源代谢产物生理功能一、脂肪酸与炎症免疫炎症反应是机体对抗外来入侵和内部损伤的保护性反应，但过度炎症反应或不能尽快消退的炎症都会危害机体自身的组织甚至整体健康。脂肪酸是一类生物分子，过去也被证明是参与炎症的关键分子，尤其是关于前列腺素的研究，是解释阿司匹林效应最著名的典范，也成为药物开发研究最重要的一类靶点系统。在抗炎

2、的相关研究中，一类抗炎症脂肪酸衍生物逐渐受到人们的重视，由于这些分子本身属于效应分子，而且属于内源性小分子物质，具有直接应用的可能，因此具有很强的商业开发前景。花生四烯酸（AA）和其他不饱和脂肪酸（尤其是二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA）可以使包膜病毒失活并抑制各种微生物的繁殖。AA和EPA的促炎代谢产物，例如prostaglandins,leukotrienes和thromboxanes会诱发炎症，而衍生自AA，EPA和DHA的lipoxins,resolvins，protectins和maresins不仅可以抑制炎症而且可以促进伤口愈合，增强巨噬细胞和-.JfisolA30ood其

3、他免疫细胞的吞噬作用，并减少微生物增殖。AA和其他不饱和脂肪酸及其代谢产物可作为内源性抗病毒化合物，其缺乏可能使人类更容易感染SARS-CoV-2,SARS和MERS等类似病毒的感染。因此，口服或静脉内给予AA和其他不饱和脂肪酸或许可以帮助增强抵抗力并从SARS-CoV-2，SARS和MERS感染中恢复。二、胆固醇代谢产物影响代谢及免疫中国科学院上海营养与健康研究院尹慧勇研究组利用靶向脂质组学的方法系统分析了不同阶段心血管病人血浆中来源于胆固醇酯的多种氧化产物，发现不同类型的心血管疾病中，氧化胆固醇酯(Oxidizedcholesterolester,oxCEs)的水平显著不同，并且在心梗病人

4、中明显升高。然后利用化学合成的方法得到一种主要的过氧化产物(cholesteryl-13(cis,trans)-hydroperoxy-octadecadienoate,ch-13(c,t)-HpODE),并进一步在体内体外探究该氧化产物对胆固醇水平的影响，同时初步揭示了胆固醇酯过氧化物影响胆固醇水平的新机制。利用靶标脂质组学技术分析正常对照组(Healthycontrols,Con)、冠心病组(Coronaryheartdisease,CHD)、心脑血管合并组(CHD+Cerebrovasculardisease,CHD+CBD)及心梗组(Myocardialinfraction,MI)的血

5、浆样本。结果表明，疾病不同阶段具有明显不同的氧化胆固醇酯水平，并且在MI组明显上升。随后化学合成并纯化了一种主要的内源性oxCE，用于研究该类内源性代谢物对胆固醇代谢的作用。体内实验结果表明，ch-13(c,t)-HpODE可以减少肝脏和腹腔巨噬细胞的胆固醇含量，并增加血浆胆固醇的水平。通过体外实验发现，ch-13(c,t)-HpODE可以通过激活LXRa-IDOL-LDLR通路，抑制巨噬细胞的胆固醇摄入；同时，ch-13(c,t)-HpODE所引起的肝细胞胆固醇摄入的减少同样依赖于LDLR和LXRa。近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所研究员王红艳团队与上海大

6、学教授魏滨的另外一项研究则揭示了胆固醇代谢产物调控先天免疫抗感染的新机制。在病毒或细菌感染下，宿主细胞能通过多种有效途径参与抗感染。其中，病毒感染能诱导宿主细胞改变胆固醇代谢酶和代谢产物的表达，而胆固醇代谢也能调控宿主细胞抗病毒反应。该研究发现，静息期的巨噬细胞表达很低水平的AKT3,病毒感染促进AKT3的表达，而代谢产物7-DHC能促进PI3K-AKT3的活化。这项研究不仅为抵御新发或高致病性病毒的感染提供了新型药物靶点，也为胆固醇代谢重编程调控天然免疫提供了新见解。ITBK1c.1AK73TLR3/RIG-1/CGAS曾*S3S5Akt3航妙i册讷际矶砒砂t加腐能tA丫號北4Tamoxif

7、en亡hoi亡对巳noi蛊0工口virus7-DHC三、内源蛋白EPI-X4作为CXCR4拮抗剂CXCL12-CXCR4信号通路控制多种生理过程，其失调与癌症和炎性疾病相关。研究者筛选了一个用于抑制CXCR4嗜性HIV-1菌株的血液衍生肽库以发现CXCR4的内源性配体。该方法鉴定出一个含16个氨基酸的血清白蛋白片段可作为CXCR4有效的和高度特异性的拮抗剂。该内源肽EPI-X4形成异常套索状结构并拮抗CXCL12诱导的肿瘤细胞迁移，动员干细胞，并抑制小鼠的炎症反应。nhbtonSerumAlbuminCathepsins(acidicpH)以上为部分人内源代谢产物生理活性相关研究的简述，目前已

8、越来越多地发现内源分子的各种生理功能，而将内源代谢产物应用于药物开发也有其理论基础，即药物的“代谢产物类似性(metabolite-likeness)”。代谢产物类似性SteveOHagan等的研究表明，药物的“代谢产物类似性(metabolite-likeness)”可作为筛选药物的评价指标之一，他们评价了已上市药物和药物筛选化合物库与内源代谢物(来自HMDB数据库)的类似性，发现相较于药物筛选化合物库中的典型结构，已上市药物和内源代谢物更为类似，并提出了一种“uleof0.5”的规则用于评价成功上市药物的类代谢物性质。上市药物结构类似于代谢产物可能的机制有两方面：一方面，通过磷脂双分子层扩

9、散进入细胞的药物基本可以忽略不计，大多数药物进入细胞需要溶质载体的协助，这些溶质载体在体内用于转运内源代谢产物，而与内源代谢产物类似的药物更容易与这些溶质载体结合从而进入细胞；另一方面，药物可能以与天然底物类似的方式与其靶点进行结合，故药物和内源代谢产物有更高的类似性。因此，药物发现和开发过程很大程度上朝向代谢产物已占据的化学空间。以上研究中代谢产物数据库采用的是HMDB数据库，下面就介绍一下该数据库：HMDB数据库HMDB数据库，全称人类代谢组数据库(HumanMetabolomeDatabase)，是一个全面的、免费的网络资源。其由加拿大人类代谢组计划(HumanMetabolomePro

10、ject,HMP)发起，并于2007年发布首个代谢组草图。HMDB包含114100个代谢物记录，包括水溶性和脂溶性代谢物，以及被认为是丰富（1uM）或相对稀少（1nM）的代谢物。此外，还有5702个蛋白质序列与这些代谢产物相关。该数据库包含了有关人体代谢物的详细信息，除了基本的化合物信息，还包括其生物学作用，生理浓度，疾病关联，化学反应，代谢途径和参考光谱的全面信息。人体代谢物是指在人体内发现的小分子，包括肽、脂类、氨基酸、核酸、碳水化合物、有机酸、生物胺、维生素、矿物质、食品添加剂、药物、化妆品、污染物，以及人类摄入、代谢、分解或接触的任何其他化学物质。HMDB将代谢物分为三大类：（1）检测

11、和量化，（2）检测到但未量化，以及（3）预期。归类为“检测”代谢物的化合物是那些具有测量浓度或实验确认其存在于人体生物体液，细胞或组织中的化合物。“预期”代谢物是已知结构的化合物，其生化途径是已知的，并且人体摄入/暴露频繁，但该化合物尚未在体内被检测到，或者精确的异构体尚未被正式鉴定。该数据库应用领域包括代谢组学、临床化学、生物标志物的发现等。hmdbTheHumanMetabolomeDatabaseTargetMol人内源代谢化合物库TargetMol人内源代谢化合物库收集了910种内源代谢产物，组成人内源代谢化合物库，大部分分子来源于HMDB数据库，是探索疾病发病机制和寻找新药的有效工具

12、。安全可靠：是源自体内的代谢产物，安全性得以保障；且部分已经上市或进入临床；种类多样：包括羧酸、氨基酸；生物胺、多胺；核苷酸、辅酶和维生素；单糖和双糖脂肪酸、脂类、类固醇和激素等不同种类代谢相关产物；信息详细：化合物分子式、分子量、SMILES、产品描述、化合物种类、细胞分布、生物样本分布、组织分布、相关疾病及参考文献等；品质保证：NMR、HPLC/LCMS等多种检测技术保证产品结构正确，纯度高，减少假阳性。目前这个化合物库已经服务于细胞诱导、抗肿瘤研究、抗病毒研究、代谢疾病研究等方向的科研用户，可以免费向用户提供电子数据，如果您对这个化合物库感兴趣或有任何疑问，欢迎向陶素生化咨询【参考文献】

13、DasUN.CanBioactiveLipidsInactivateCoronavirus(COVID-19)?J.ElseviePublicHealthEmergencyCollection,51(3).GuoS,LuJ,ZhuoY,etal.EndogenouscholesterolesterhydroperoxidesmodulatecholesterollevelsandinhibitcholesteroluptakeinhepatocytesandmacrophagesJ.RedoxBiology,2019,21.JunX,LiWY,etal.Targeting7-Dehydroch

14、olesterolReductaseIntegratesCholesterolMetabolismandIRF3ActivationtoEliminateInfectionJ,Immunity,2020,109-122.DiscoveryandcharacterizationofanendogenousCXCR4antagonist.J.CellReports,2015,11(5).BuskeC,KirchhoffF,JanMunch.EPI-X4,anovelendogenousantagonistofCXCR4J.Oncotarget,2015,6(34):35137-35138.SteveOHagan,SwainstonN,HandlJ,etal.Aruleof0.5forthemetabolite-likenessofapprovedpharmaceuticaldrugsJ.Metabolomics,2014.OHagan,Steve,KellDB.Analysisofdrug-endogenoushumanmetabolitesimilaritiesinte