第20章_药物制剂新技术ppt课件

1、 中药药剂学 第二十章 药物制剂新技术 中药学院药剂教研室 程怡1. 【学习目的与要求】1.掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包囊技术：固体分散技术；脂质体制备技术；2.熟习缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、根本制法 3.了解其他新技术磁性制剂、 前体制剂运用价值; 2. 第一节 概 述 常释系统：偏重制剂工艺、表观质量、理化性质 长效与靶向系统：偏重剂型要素与体内动态研讨的精细化给药系统,关注剂型中的药物在体内的： 定向、定量、恒速、控速， 高效、速效、长效。3.长效系统： 缓释系统：用药剂学手段使药物在体内缓慢非恒速一级释放； 控释系统：具缓释系统特点，更精细化的缓慢恒速释药过程靶向

2、系统：根据生理特征设计：定向性，药物在病灶部位定向释放发扬最正确药效。4.四种给药体系长期共存根据药物性质和需求制备各种剂型 药剂学手段：物理、化学、机械等方法、5.药物新技术环糊精包合技术微型包囊技术固体分散技术速效制剂长效制剂 靶向给药系统6.第二节 环糊精包合技术一、 环糊精性质：二、 CD包合的作用三、 CD包合物的制备四、 CD包合物的质量评定 7. 一、构造特点与性质： 主分子: 环状中空圆筒形的立体构造，空腔0.61nm 客分子: 包容 疏水性药物或基团 两端开口处亲水性：又能以分子方式溶解在水中。 分子胶囊: 一个环糊精分子类似一个药用空胶囊 8.环糊精种类：-CD、 CD、-

3、CD运用：-CD在大量消费和包含才干上较CD、-CD要优越得多。价钱也较低,但后两者在水中的溶解度要比CD优，价钱也较贵。 因此，假设是研讨添加难溶性药物溶解度方面那么以-CD为优； 假设是研讨环糊精包合物方面，仍以CD运用最多。 9.二、CD包合的作用 1. 添加稳定性； 2 .添加溶解度 3. 液体药物粉末化 4. 掩盖不良气味 5. 调理释药速率 6. 提高生物利用度 10.三、CD的制备一饱和水溶液法：方法步骤：1。CD +水 饱和溶液；可溶性药物 难溶性液体难溶性药物有机溶剂溶解11.2。CD含药溶液搅拌30分种以上，得到CD包合物；3。固体包合物滤取水洗枯燥4。液体包合物浓缩固体枯

4、燥举例：冰片CD包合物：12.二、研磨法CD水1：25研匀药物研磨成糊状低温枯燥有机溶剂洗净枯燥。三、冷冻枯燥法13.四、 CD包合物质量评定包合物的溶解性能、包合率、收得率验证检查：1。X射线衍射法：以包合物X衍射新物相峰对照空白CD衍射峰的不同及峰的相对强度；2。热分析法：14.3。薄层色谱法4。显微法5。荧光光谱法6。紫外分光光度法15.第三节微型包囊技术一、含义特点运用二、囊心物与囊材三、制备方法及制备原理四、质量评定16. 一含义特点运用:1微型胶囊、微囊、微囊剂：用囊材(高分子资料)将囊心物(药物微粉、微滴包裹而成药库型微小胶囊。2 微囊化：制备微囊的过程3 包囊术：制备微囊的技术

5、 (4) 微囊的粒径：1-5000m，通常：5-200m17. 2微囊的外形：粒状或圆形3微囊的特点1) 具有透膜和半透膜性质： 囊心物质可借压力、PH值、酶、温度、提取方法等完全释放； 小分子透过、大分子不透过,用于酶制剂的特殊用途(防止酶制剂在胃中失活及抗原抗体反响),2) 使药物长效化 ；18.3 掩盖不良嗅味;4降低胃肠道的副作用5可作为中间原料制成多种剂型， (6 ) 改善药物的可压性和流动性7使液体药物变固态， 8提高药物的稳定性(如易氧化药物包囊后与外界环境隔绝 19.3。 存在问题1 平均粒径分布的精细控制2囊壁的柔软性3 囊壁外表电位的控制4 靶点的释药速率控制5使抗原性减至

6、最小而组织相溶性增至最大； 6制备较复杂，缺乏适宜一切药物的包囊法20.二、囊心物与囊材一、囊心物 芯料、核料、内相 组成： 主药：固体、液体、油状 附加剂稳定剂、稀释剂、控释的阻滞剂、加速剂等 21.二、囊材包料、衣膜、壁壳、外相 组成： 天然胶 高分子资料 半合成高分子合成资料 增塑剂 合成高分子资料 22.1. 天然胶类囊材： 特点: 水溶性、成膜性好、稳定; ( 1)明胶： 水中溶解成胶体溶液，带两性电荷,等电点以上荷负电、等电点以下荷正电。可降解，无抗原性; 必需以水为介质进展包囊； 无法用于遇水易分解的或水溶性药物； 用量：310%23.(2) 阿拉伯胶：水中膨胀胶溶由糖苷酸及阿拉

7、伯酸的Ca、K、 Mg盐组成，均溶于水，油水界面羧基电离而带负电荷； 与明胶等量配合运用： 与白蛋白配协作复合囊材，浓度：310%含过氧化酶，故80C加热30分种再包微囊24.(3) 海藻酸盐： 褐藻中稀碱提取的多糖。利用其Ca盐不溶于水，可用CaCl2 固化成囊灭菌易引起断键，而使粘度降低带负电荷可与明胶配比25.2 .半合成高分子资料：特点：粘度大，成盐后溶解度添加，易水解、故要新颖配制、不宜高温 ( 1) CMC-Na： 水溶性， 带负电荷;与明胶配协作复合囊材：用量: CMC-Na(1%-0.5%)-明胶(3%)以2：1体积混合成复合囊材与AI2SO42凝聚成CMCAI成囊材26.(2

8、) MC水溶性,粘性强,与明胶PVP等配协作复合囊材常用浓度:1%-3% (3) CAP： 可溶于PH6以上的水溶液与明胶可作复合囊材,其浓度3%; 利用碱性溶液中溶解、在强酸中不溶的特性进展包囊、固化27.(4) EC：水不溶性，溶于乙醇,带负电荷,常与明胶配合包囊遇强酸易水解，故对强酸性药物不宜28.3. 全合成高分子资料：特点：成膜性及化学稳定性好 (1) PVP，PEG、PVA、聚酰胺等. (2) 可生物降解的合成聚合物： 稳定、成球性好、可注射聚乳酸PLA、聚碳酯、PLA-PEG嵌断共聚物等,29.4。囊材增塑剂：使囊膜有弹性 PG甘油 常用量:明胶体积的1020% 邻苯二甲酸二甲酯

9、、二乙酯、二丁酯 30.三、制法一物理化学法 水相分别凝 聚 法 单凝聚法 复凝聚法 溶剂非溶剂法有机相分别 复乳包囊法液中枯燥法31.二化学法 界面缩聚法 辐 射 法32.三物理法 喷雾法 喷雾枯燥法 喷雾冻结法 滴入冻结法 流化床包衣或空气悬浮法 多孔离心法 静电堆积法 锅包衣法33.一、物理化学法 1 .相分别凝聚法 1单凝聚法 方法与原理：系将药物分散于囊材水溶液中，以强电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，凝聚剂与囊材胶粒上的水合膜中的水结合，使体系中囊材的溶解度降低而产生相分别，使囊材凝聚包封于药物外表而构成微囊，然后利用囊材的某些理化性质使微囊固化，最终成为不可逆微囊。34. 1.

10、囊材：明胶、CAP等 2介质是水去离子水 ； 3. 适用： 水不溶性固体或液体药物 工艺流程 1. 以明胶为囊材：35. 药物囊心物 混悬液或乳浊液 10%AC溶液 50搅拌 调理PH3.5-3.8 滴加60%Na2SO4 15 稀释液水洗囊 为成囊体系的3倍) 分散乳化3%5%明胶水溶液(囊材)凝聚囊沉降囊 (可逆)36. 15以下 37%甲醛溶液 (20%NaOH 调PH8-9 胺缩醛反响 明胶与甲醛交联 固化 固化囊 不可逆囊 过滤、 水洗至无甲醛味 微囊 37.以CAP为囊材 油性药物10g CAP40g 60水1600ml 液体石蜡100ml CAP混悬液 10%NaOH调 PH9.

11、7 CAP溶解液 乳化液乳化38. 乳化液 60 20%NaSO4液450ml 滴加、不断搅拌 凝聚囊 冷却至10后放置30分钟 沉降囊 参与冰醋酸10 ml、滤过 固化囊 水洗、空气中枯燥 微 囊 39. 2复凝聚法 方法与原理： 系利用两种具有相反电荷的高分子资料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子资料相互交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。40.机理： 包封明胶负电荷高分子资料 有机酸胺盐复合物交联物 桥41.1. 囊材：明胶阿拉伯胶复合囊材为例: 明胶带有NH3+，-COO-只需PH值变化可到达目的阿拉伯胶水溶液分子键中仅具-COO- 与阿拉伯胶构

12、成不溶性盐复合物。明胶带有NH3+、-COO-又可与甲醛交联而固化2. 复凝聚法工艺流程:42.药物 2.5-5%明胶液 2.5-5%阿拉伯胶液 (混合) 分散乳化 混悬液或乳剂(O/W)50-55OC 5%Ac溶液 调理pH4-4.5 明胶等电点以下 凝聚囊 30-40OC水稀释、用 量为成囊体系1-3倍 沉降囊43.10OC以下 37甲醛液固化剂 20NaOH液调理固化 所需pH8-9 固化囊 水洗至无甲醛 微 囊 制 剂44.3 、影响成囊的主要要素：单凝聚法成囊体系中介质水、明胶、硫酸钠三者产生凝聚的组成范围三元相图。复凝聚法中的介质水、明胶、阿拉伯胶三者组成与产生凝聚景象的关系三元相

13、图45.明胶、水和硫酸钠单凝聚三元相图46.明胶、阿拉伯胶在PH4.5用水稀释的复凝聚三元相图47. 1 PH值： 主要要素,控制成囊pH、固化pH值 pH3.5以上构成的囊粒小 pH3,5以上构成的囊粒大 2浓度： 浓度升高，促进胶凝； 浓度降低致一定程度时不能胶凝 正、负电荷囊材浓度均应在5%或3%以下3水稀释:凝聚后需用成囊体系的1-3倍量进入复凝聚区48.4. 温度控制： 温度升高不利胶凝； 温度越低越易胶凝 凝聚温度: 50-55 固化的温度: 5以下5. 电解质：凝聚剂强亲水性电解质：阴离子起主要作用， 胶凝作用强弱次序：SO4=C6H5O73-C4H4O62-C2H3O2-Cl-

14、 阳离子：NaKRbNH4Li 强亲水性非电解质：乙醇、丙酮49.6其它影响要素:囊心物与囊材应有适当比例;药物太少构成空囊，囊中无物；速度: 控制PH调理时的加酸速度,使两者缓慢发生凝聚而成膜均匀;搅拌:不断搅拌下参与阿拉伯胶使酸均匀分散.50.2 . 溶剂非溶剂法囊心物相： 水溶性、亲水性的固体或液体药物；必需不溶于溶剂相和非溶剂相囊材相溶剂相、内相：聚合物溶液药物混悬于囊材中、在非溶剂相中不溶；非溶剂相：对聚合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出。51.溶剂非溶剂法：在某种聚合物的溶液中，参与一种对该聚合物不可溶的液体非溶剂，引起相分别而将囊心物包成微囊。 常加包囊促进剂聚烯烃类促进

15、相分别、防粘52.举例：维生素C微囊：1. 处方(1) 处方2维生素C粉 QS 维生素C粉 EC QS EC环己烷 QS 正己烷聚烯烃类 QS 二甲苯乙醇液2. 制法:53.1. EC 80的环己烷(囊材溶剂)维生素C聚合物溶液搅拌搅拌下降至室温EC液滴析出VC微囊聚烯烃类54.2. EC二甲苯乙醇混合溶剂VC聚合物溶液正己烷滴入聚合物析出VC沉淀固化过滤枯燥55.3. 复乳包囊法阿拉伯胶水溶液WEC乙酸乙酯有机相O增塑剂WOWOW56.阿拉伯胶水溶液EC 有机溶剂相增塑剂乳化W/O水相复乳W/O/W型减压除溶剂枯燥粉末微囊57.二、化学法： 系指在液相中起化学反响成囊。界面缩聚法: 机理:分

16、散相(水相)与延续相(有机相)的界面发生单体的缩聚反响而成囊. 制备方法：58. 水相水1.6-己二胺、碱有机相对苯二甲酰氯环己烷缩聚反响聚酰胺缩聚物囊材球状膜壳形微囊碱性药物介质、 延续相活性剂59.2. 辐射化学法： 囊材PVA或明胶呈乳化形状，伽马射线照射囊材使发生交联，经处置得到PVA或明胶的球状实体微囊，将微囊浸泡于水溶性固体药物的水溶液，再枯燥，得到含药微囊。 60.物理机械法 药物在气相中微囊化表. 微行包囊方法和他们的适用性及微囊粒子大小方法 适用的囊心物 粒子大小um锅包 固体药物 600-5000空气悬浮 固体药物 35-5000喷雾枯燥 固体药物 5600和冻凝 液体药物

17、61. 举例: 大蒜油微囊 【处方 】 大蒜油1.0g 阿拉伯胶粉0.5g 3%阿拉伯胶液4ml 明胶液40ml 5氢氧化钠液适量 10醋酸溶液适量， 37%甲醛1ml 淀粉适量62. 大蒜油明胶阿拉伯胶粉水1ml乳化初乳阿拉伯胶液乳剂45明胶液45AC调理PH4.1-4.3包囊凝聚囊搅拌,冷却沉降囊稀释固化固化剂,调理PH7.0-7.5分散枯燥大蒜油微囊63.三、微型胶囊在药剂中的运用1.可制成多种剂型2.使药物长效化3.利用囊材可具靶向性4.提高药物稳定性5.液态药物制成固态6.掩盖药物气味7.对酶制剂的特殊用途64.四、微型胶囊的质量评定1.囊形与大小2.微囊中药物的溶出度测定3.微囊中

18、主药的含量测定65.制法小结：1物理化学法 1水相分别凝 聚 法：单凝聚法： 明胶 复凝聚法： 明胶 电介质SO4 2 适用：不溶于水的固体、液体药物阿拉伯桃胶CAP海藻酸盐COO66.2溶剂非溶剂法 有机相分别法 囊心溶解分散在有机溶剂二甲苯中滴于不溶性溶剂正己烷非溶剂适用：水溶性固体、液体药物3复乳包囊法液中枯燥法：囊心至有机溶剂乳化W/o，至水中成W/O/W67.第三节 固体分散技术 1. 对于难溶性药物的速效重要的性质：溶解度、溶出速率、晶型2对于速效液体药物速效 重要的性质：溶解度、稳定性 68.一固体分散体制备原理 原理：根据Whitney方程：溶出速度随分散度的添加而提高。 固体

19、分散体：使药物粒子构成分子、胶体、或超细形状的高分散体，改善难溶性药物溶解性能 ，提高难溶性药物的溶解度69.一固体分散体的类型 按药物在载体中的分散形状分： 1 低共熔体：药物以细微晶形状与载体共熔，再迅速冷却固化呈高度分散的固体分散体。2固态溶液固溶体药物以分子形状溶解于固体载体中构成均相体系。3共沉淀物玻璃态固熔体药物以分子形状分散于无定形载体中，不具有明显的熔点而具有玻璃样性质。 70.二 固体分散体的制备方法1 熔融法：低共熔体载体：PEG等适用药物：对热稳定的药物制法：关键：药物与载体熔点相近冷却迅速固化时间长些药物载体熔融混匀低共熔体急剧冷却固化71.2 溶剂法共沉淀物载体：PV

20、P适用药物：对热不稳定、挥发性制法：关键：分散体中有机溶剂要挥干否那么易引起重结晶药物载体溶解有机溶剂蒸干溶剂共沉淀物72.3 溶剂熔融法适用药物：剂量小、液体、有机溶剂溶解度大的药物载体：PEG6000制法： 药物有机溶剂溶解510份药物溶剂载体熔融物熔融100份载体迅速冷却固化73.存在的问题 1。久贮分散体药物自发聚集成晶核、 亚稳定晶型 稳定型晶型74.第四节 靶向给药体系 靶向给药系统Targeted Drugs System TDS是以生物药剂学实际设计的精细化给药体系，即根据人体部位特殊生理构造和功能，运用能聚集于病灶部位靶组织的载体将药物 结合制成药物+载体的新型药物，又称药物

21、载体系统drug carrier system。 75.一、含义：运用载体将药物有目的的浓集于某特定的组织或部位的给药系统。二、特点：1。病灶部位浓度高、正常细胞内浓度 较低，提高疗效降低毒性。 2。在病灶部位维持时间长76.三、靶向制剂分类：按制备方法不同可分为:一、自动靶向:“导弹药物，其特点是药物加载“归巢安装homing devices包括抗原抗体结合、体外支配、向淋巴性靶向三种方式。常用的特异性载体有抗体、激素、糖残基、受体配体、磁性资料、基因、红细胞等,77.二、被动靶向: 药物被无特异性载体载入进入血液后不能直接释放入全身循环，而是迅速被体内网状内皮系统RES的肝细胞Kupffe

22、细胞，脾的单核吞噬细胞系统mononuclear phagocyte system,MPS作为外源性异物吞噬、降解。 78.被动靶向的靶:是体内溶酶体系统，易集中于RES丰富的肝、脾部位，其次是肺和淋巴结，而较少进入骨胳、心肌和神经组织 。 被动靶向变自动靶向: 在无特异性载体上再加载 特异载体,还可延伸药物的半衰期起到延效作用79.按制备剂型分类： 脂质体 磁性制剂 毫微型胶囊 靶向给药乳剂 80. 一、脂质体Liposome 含义：药物包封于类脂质双分子层的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。 脂质体构造：类脂质双分子层的生物膜构造81.82.83.特点： 1。靶向性、淋巴定向：被动靶向：

23、 细胞内酶分解脂质体膜，药物释放到达靶部位。2。细胞的亲和性与组织相容性3。长效作用4。高效低毒84. (一)、脂质体构造分类： 1 单室脂质体：球径约25nm，水溶性药物被一层类脂质双分子所包封；脂溶性药物分散于双分子层中.2 多室脂质体： 多层的类脂双分子层被水溶性药物水膜隔开的聚合体,脂溶性药物分散于多层双分子层中.3. 大多孔脂质体： 单层,包封药量大85.二、脂质体构造原理： 1. 是人工巧胞膜 2. 是类脂质卵磷酯 、 胆固醇 混合物分子相互间隔、定向陈列的双分子层组成的膜材 。 86.三、 脂质体的作用特点1到达靶部位的定向性2与细胞膜的亲合性3 长效4 低毒5可随治疗要求改动外

24、表性质6可改动动力学性质87.四、 脂质体的制法 1薄膜分散法 制成单室或多室2注入法 大多孔脂质体3超声波分散法单室脂质体4冷冻枯燥法 不耐高温的药物88.1薄膜分散法1脂溶性药物：类脂脂溶性药物 有机溶剂溶解 置玻璃瓶中旋转蒸发成膜，加缓冲液溶解，即得；2水溶性药物：类脂 有机溶剂溶解 玻璃瓶中旋转蒸发成膜； 水溶性药物缓冲液溶解后再参与玻璃瓶中 ，即得。89.2注入法 磷脂脂溶性药物 有机溶剂溶解 注入5060C的磷酸盐缓冲液中，搅拌除去有机溶剂 大多孔脂质体 高压均质 单室脂质体。90.3超声波分散法1水溶性药物磷酸盐缓冲液；2脂溶性药物脂质有机溶剂3混合1和2；4搅拌蒸发除去有机溶剂

25、；5超声波超声处置，得到单室脂质体91.4冷冻枯燥法1按超声法制备好脂质体 ，2加冻结维护剂3冷冻枯燥控制温度、真空度4枯燥脂质体，用前用水型介质分散即重新构成脂质体。92.五、脂质体在医疗上的运用1作为抗癌药物的载体2为抗寄生虫药物和抗生素的载体3为酶和激素的载体4. 其它运用 93.六影响脂质体载药量的要素1。脂质体构成的粒经大小2。类脂质磷脂与胆固醇的比例3。脂质体电荷：呵斥同电荷相斥可包封更多水溶性药物4。药物溶解度 94.七脂质体的质量评定 1。粒经大小及形状2。包封率3。渗漏率4。主药含量5。药物体内分布的测定95.二、磁性制剂 将药物与磁铁性载体包于或分散，在机体中利用体外磁场效

26、应引导药物在体内定向挪动和定位聚集的靶向给药制剂。 96.一磁性制剂的靶向性原理 ：利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。利用较大磁性微球几十几百m注入血液中引起部分栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获得定位定向。3. 磁性小微球几十或几m ，注入血管后被RES系统吞噬去除，使其在治疗淋巴系统白血病及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向性。 97.二特点：1。降低用药量，肿瘤患者优势2。降低肝脾肾等系统损害，集中在肿瘤部位3。提高疗效，4。磁性物质可阻挠伦琴射线，可加载放射性物质进展照射而用于部分造影，5。阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。98. (二)、磁性制剂的组成 磁性微粒：磁流体：Fe3O4载

27、体，定 期排出， 骨架资料： 明胶、白蛋白、葡聚糖、 聚苯乙烯、硅酮、 聚丙烯酸 药 物 ：多抗癌药物，应具有一定水溶性，不与骨架资料和磁流体起反响。99.三制法1。 磁性微球制法：1加热固化法：白蛋白 Fe3O4 药物水棉子油 超声制成混悬液、均化液 再滴加至棉籽油中，搅拌，分别即得。2交联剂固化法1项下超声均化液混悬于乙醚中，加交联剂2，3丁二酮、或甲醛乙醚溶液100.新进展：Treleaven将单克隆抗体与磁性聚苯乙烯微球结合，单克隆抗体特异性与癌细胞结合而载入了磁性微球，使癌细胞也具有了磁性，起到导向作用。还有以脂质为骨架资料制备磁性脂质微球及以天然红细胞作磁性载体资料等。目前磁性资料

28、主要用于抗癌药物载体。我国已列入科研方案工程的有甲氨蝶啶、阿霉素、顺铂、5Fu等磁性微球、磁性毫微球等。 101. 2。磁性微囊：囊膜吸附法 内包囊法3。磁性片剂 ：药物与磁性物及附加剂糊和制片、包控释衣即得4。磁性胶囊 ：将磁性物质装于：胶囊内或掺入囊壳中或用磁铁制备胶囊。102.存在问题：在生理方面，较大微球在部分引起栓塞，较小微球都将在到达靶组织之前被去除。另一问题是，磁性微球制备要求技术高，涉及技术面广 103.三、毫微囊Nanocapules, NC(一)、特点：1. 是一种骨架型构造的nm级胶粒：2. 稳定性好;是固态胶体分散系统3. 肝靶向: NC大多注射用，进入血液后立刻被RE

29、S吞噬，亦易被癌细胞摄取，可使给药量80%浓集于肝脏，并可进入肝细胞，因此NC具有良好的肝靶向。4. 载体是毫微囊 104. 二、毫微囊囊材：注射用白蛋白、明胶、人血清蛋白、牛血清蛋白、纤维素类，还可静脉注射、 三、制法：似微囊的单凝聚法。流程： 明胶包囊液配制，加非离子外表活性剂、加药、磁力搅拌，加沉淀剂凝聚、加溶剂化剂乙醇、异丙醇等再分散、加固化剂固化，加亚硫酸钠防止凝聚、透析除去无机盐，干冰浴中冷冻、冷冻枯燥、纯化。105.研讨进展：经过NC的外表修饰使NC构成自动靶向而改动其体内分布和去除率，延伸半衰期：1抗体共轭物： 将抗人外周血T淋巴细胞的单抗以共价键方式衔接到聚甲基丙烯酸，用特异

30、性NC膜外表电荷吸附和借共价键联接方式联接特异性抗体构成药物毫微粒上(或非抗体包衣),106.2磁导向： 即制成磁性NC同以上引见的磁性微球制剂。3非离子外表活性剂包衣NC： 对不能生物降解的毫微粒进展包衣可以显著降低在RES的被动摄取。此方面研讨正在进展中。107.4利用pH值敏感的聚合物制成NC： CAP在酸性条件下借乳化蒸发法或用盐析法制备的NC能集中于眼组织，为眼用药物运输系统。108.5利用载体资料的改动从制剂角度设计：NC的包封资料已开展了高分子聚合资料： 氰基丙烯酸烷烃酯alkylcyanoa-crylate,ACA及其衍生物，是1986年由Alkhquri Fallquh等人发

31、明的。109. 该类化合物聚合过程简单，能在体内降解，生物相容性好，具有高度亲水性，制得的NC大小较均匀，与血浆的聚结趋势很小，故可在非RES的其它靶部位运用，是目前研讨最多的一种资料。110. 基丙烯酸乙酯ECA的生物降解速度快，氰基丙烯酸正丁酯BCA、氰基丙烯酸异丁酯IB-CA等可降低降解速度和毒性。ACA和聚氰基丙烯酸烷酯毫微球PACA、聚二烃基次甲基丙二酸PDMM等资料均是目前研讨最多的载体资料。111.羟丙基甲基丙烯酸甲酯HPMA 这类复合资料制备NC可提高其水溶性而改动NC在体内的分布。研讨阐明, ACA及其衍生物的生物降解的速度与其侧链长度成反比。因此调理几种高分子聚合物侧链的长

32、度可调理释药速率。112.6提高NC的包封率： 也是提高NC靶向性的重要要素。113.NC的制备方法主要类似微囊制备的单凝聚法，其它微囊制备的方法也可用于NC的制备。如乳化聚合法Emulsion PM、盐析固化法(Salting out Coagulation Method)及界面缩聚法等。114.如PACA由乳化聚合法制得，其制备过程还与介质的pH值等要素有关。羟丙基喜树碱NC那么由单凝聚法制得。去甲斑蟊素毫微型胶囊那么采用界面缩聚法制。 115. 但NC的工艺技术仍处于临床实验阶段。由于NC大多数供注射用，药物、载体等各种原料除符合注射剂要求外，NC的粒度聚集、粒度均匀分析、包封率、灭菌、

33、稳定性等问题依然存在，必需对制备的毫微粒混悬液进展纯化, 以除去粗粒。116.在毫微粒混悬液制备中还能够带有如下潜在的毒性物质：有机溶剂、外表活性剂等，在产品中的含量不能超越100PPM,常用的纯化方法为凝胶过滤、透析、减压蒸发及超滤、逆流滤过 117.四、靶向给药乳剂 1. 缓释原理：复乳可以想象为在原来的一级乳滴外表又加盖一层或多层膜，并把中层液膜视为一层半透膜，因此复乳对内相中的药物释放起到限速作用; 2. 被动靶向：微粒分散系统,选择性储留于淋巴系统，故对淋巴系统肿瘤及炎症疾病有靶向作用。118.3. 载体：乳剂 ，应为纳米级； 4. 载体资料：油相、水相多用磷脂为乳化剂构成的脂质乳剂

34、，还有注射用pluronic F-68等。 5.分散相：复乳体系是W/O或O/W的一级乳；6.留意: 外相为油相的乳剂不能用于静脉注射. 119.五、前体药物制剂原理：母体药物改造修饰： 把原型药(母体药物)与前体基团所构成的衍生物在体内 经酶或非酶等生物转化 ，释放原型药而呈现疗效，这种原型药衍生物称为该原型药物的前体药物。改造目的：改良一些药物的缺陷，到达高效、低毒、靶向性、稳定性、持效性 120. 制法：化学法：母体改造、修饰：靶向载体：是导入的基团： 制成盐 制成酯 制成酰胺 醚化 DNA 单克隆抗体 酶 121.进展：二、药物-大分子前体药物制备1. 大分子载体：最初以脱氧核糖核酸D

35、NA作为肿瘤药物柔红霉素、阿霉素的载体使其被白血病细胞的摄取添加、药物去除慢，由于药物与组织亲和力降低从而减少了心脏毒性。 122.2. 聚合物载体： 1天然聚合物：葡聚糖: 和胰岛素、抗生素、抗癌药物结协作为靶向释药系统是极有效的,2合成聚合物: 也广泛用作前体药物载体，常用的有: 123.聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、 HPMA是一种广泛研讨的促溶酶体药物载体系统资料，该聚合物水溶性、生物相溶性优良，作为抗肿瘤药物载体在英国正式获得临床实验认可。 聚L-赖氨酸(PLL) PLL荷阳电，易经过胞饮作用被肿瘤细胞摄取。124.3。合成生物降解大分子载体：，-

36、聚天冬酰氨肼(PAHy)水凝胶、 如 Giammona G等将抗癌药5-Fu包埋于PAHy中、-聚(N-羟乙基)-DL-天冬酰氨PHEA等。如将阿糖胞苷键合于PHEA构成复合体前体药物，具有良好控释效果 125.三. 酶系统前体药物疗法(Antitody directed enzymeprodrug therapy, ADEPT)：近几年来，将可以催化激活前体药物为高度抗肿瘤活性药物的酶与药物制成酶前体药物，再以单克隆抗体为载体导向肿瘤组织，126.在肿瘤部位无活性的前体药物经酶催化激活母体活性药物分子发扬抗肿瘤作用。这种抗体导向的酶前体药物称为ADEPT法，是目前一种新型肿瘤单克隆抗体导向治

37、疗技术。127.第六节 缓释与控释制剂 主要内容：一、缓释控释系统作用特点二、口服缓释控释制剂设计要求三、速效剂量和缓释控释剂量比例计算四、体内生物利用度的研讨技术五、常用缓释控释资料六、制法及实例分析 128.二、熟习以下概念 1 治疗指数therepeutic index, TI2生物半衰期t1/2(half time)3最小有效浓度程度Minimum effective level (MEL)4. 最小毒性浓度程度Minimum Toxic Level (MTL) 129.5. Cmax血药浓度峰6Cmin血药浓度峰谷7Tmax达峰时间8体内动态：药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄 AD

38、ME 130.131.132.133.134.一、缓释系统与控释系统含义与特点 缓释：指药物从剂型中释放的速度被减缓，药物在体内到达治疗浓度峰的时间被推迟。 控释： 不仅包括含缓释作用的概念，还包括药物从释药系统释放的速率控制在某一定值。两者区别：主要表达在释药特征和体内血药浓度变动的动力学特征方面。 135.释药特征 一级释药速率释药速度受药物浓度影响 有血药浓度峰谷 初始快一级，随后一级释药 血药浓度在一定时间还不能维持在一个恒定的程度上 零级或慢一级释药速度在一定时间内与释药量无关 根本无峰谷景象 初始快一级随后零级释药 血药浓度在一定时间内能持在一个恒定的程度上 缓释系统 控释系统13

39、6.缓释系统 控释系统动力学参数吸收程度AUC吸收速率ka 释放速率kr消除速度K krKa和 K 吸收程度AUC吸收速率ka释放速率kr0 消除速度K Kr0= K 137.缓释系统 控释系统给药方案一日一次、数日一次 可维持24h或更长的稳态Css，皮下控释长达数月 138.缓释系统 控释系统药物TI小，1ht1/210h 部分刺激性药物不宜 药效猛烈者慎重思索 胃肠道特定部位自动吸收者不宜 TI小、t1/2短部分刺激性药物、药效猛烈者、胃肠道特定部位自动吸收者，如控释技术可靠,可思索制控释剂 139.缓释系统 控释系统剂量组成速释部分Df 迅速建立有效血药程度缓释部分Ds 速释部分Di迅

40、速建立有效血药程度控释部分Dm 140.缓释系统 控释系统口服剂型类型不溶性骨架溶融型骨架亲水胶骨架混合型骨架 不溶性骨架溶融型骨架亲水胶骨架混合型骨架 141.缓释系统 控释系统膜控型微孔包衣膜控释包衣浸透泵 膜胃溶性包衣 膜肠溶性包衣 同缓释，还有：子宫用药 眼用、皮肤给药、开孔膜控型 142.缓释系统 控释系统剂型工艺分类缓释乳剂、微囊、微丸 、注射用油溶液 、混悬型注射剂 、多层缓释片 、磁性缓释 、药树脂缓释 、胃内漂浮缓释 、化学方法缓释 同缓释浸透泵剂型 143.二、口服缓释控释制剂的设计要求 144.(一) 思索药物的理化性质 药物的晶型、溶解度、分配系数 药物密度与体积等 在

41、胃肠道中的稳定性水解、酶 代谢等药物的pka值与生物膜通透性之间的关系体内吸收与血浆蛋白的结合率等 145.(二)思索生理要素 药物在体内ADME : 胃排空速率、个体差别、昼夜节律、药物在不同病种人体中的运转形状等影响； 对于吸收易受生理条件影响的药物、溶解度易受体液pH值影响的药物和胃肠道吸收不好的药物难以控制释药速率者，设计时应慎重选择剂型和方法 。 146.(三)思索药动学性质 t1/2为36h的药物较为理想；假设t1/2 10h ，制生长效制剂已无意义 。 肝脏首过效应大的药物制生长效制剂时应注重其生物利用度与该药常释制剂生物利用度进展对照实验。 147.(四)思索药理学性质平安 性

42、： 谨慎思索药物的部分刺激性、药效作用猛烈的药物及TI小的药物，普通不宜制生长效剂型 .缘由是： 假设制剂条件控制失败呵斥药物突释超出治疗窗。 148.一、缓释制剂的设计根据 1. 根据药动学原理ADME经过工艺减小药动学参数Kr 、 Ka 、 k 释药室吸收室中央室消除KrKaK149.释药速率kr不同对体内药时曲线的影响150.消除速度常数k不同对药时曲线的影响151.吸收速率ka不同对药时曲线的影响152.2. 根据药物的剂量D (Dose)(1) 剂量对药时曲线的影响： D大，Cmax大，药效高； D小，Cmax小，药效低；153.剂型中剂量不同对药时曲线的影响154.155.(2).

43、 不同比例的 Ds、 Df 对药时曲线影响:在体内的血药浓度剂量D0 ： D0 =Df+ Ds Df、Ds的不适当比例易呵斥低Cmin或超出MTL区域。 156.四、长效制剂体内生物利用度的研讨技术FDA 内容：进展单剂量实验和多剂量稳态实验，到达稳态后进展血药浓度动摇性研讨以及体内外实验相关性研讨；目的：保证 缓释、控释的特征和生物有效性评价。 157.一单剂量给药生物利用度实验： 目的：与常释规范参比制剂比较，提供长效制剂药物在体内的吸收模型 。测定方法可归纳为血药浓度测定、药理效应法 。 158.实验结果应提供的内容 1生物利用度F值：根据待测长效制剂与规范参比制剂的AUC计算F值。2受

44、试者经时过程的血药浓度数据及经计算机拟合的血药浓度时间曲线。3生物利用度研讨参数：吸收量 、 Cmax 、 Tmax 。159.4吸收模型：是一室模型还是二室模型5尽能够提供其他动力学参数如t 1/2 、V 、Kec肾消除速率 、MRT平均体内残留时间 、MAT平均吸收时间、 MDT平均体内释药时间。6比较常释规范参比剂和长效剂的药时曲线，判别缓释特征。 160.二、多剂量稳态给药生物利用度实验 目的：1 . 确定长效制剂达稳态时的 EBA、 RBA、2. 血药浓度的动摇程度Fluctuation Degree并提供动摇系数FFluctuation Index及维持时间 。3. 进展动摇度FD

45、研讨，提供稳态药时曲线及 Cmax和Cmin 。161.162.FD的计算方法: 163.FI的计算方法 164.三、体内外相关性研讨 药物的体外溶出特性与体内药物吸收特性的相关性决议了制剂的有效性。 相关性好，阐明体外实验结果对评价药物在体内行为有重要意义。 165.相关性研讨常用方法 溶出度三维地形图 Wagner-Neleson法统计矩分析法 反卷积分法(deconvolution)线性系统分析法 Loo-Riegelman法 166.不同药厂消费的一样药物的释放量、 pH、时间三维图的比较 167.Wagner-Neleson法运用条件 ：药物的药动学符合单室模型根本原理 ：吸收的药物

46、量=血浆中药物量+消除的药物量运用范围：大多数缓释，控释制剂的药物输入函数都可用该法求出 168.三、速效剂量和缓释控释剂量比例的计算缓释制剂的剂量比例计算 控释制剂的剂量比例计算 169. 1. 速释部分血药浓度峰时与ka、k的关系式为 : Cf = (e-kt-e-kat) 一缓释制剂的剂量比例计算 Df 、 DS以及Kr 1170.2. 缓释部分血药浓度峰时与释药速率和消除速率Kr、K的关系 :(2)171. 设 K Kr Kr = ke- kt max (3) Df =Db-Ds k rtfmax 4 S172.3. 如知某药理想的血药浓度Copt ，那么血药浓度剂量Db可用下式求出

47、:173.缓释剂量:速释剂量： 总给药剂量：D0=Ds+Df (5) 174.举例：1。某抗生素一次口服100mg 可获得理想血药浓度，现欲设计其每12小时给药1次的缓释片，试按以上设计方法确定其速释剂量、缓释剂量、总剂量、缓释速率常数、Cp, tp。知K=0.1h-1, Ka=3.0h-1, F=1 、V=10L。解：知：Db=100, tsmax =12 h175.2。某抗生素一次口服100mg可获较理想的血药浓度，5小时后药物降至峰值的12以下，现欲设计每10小时给药一次的缓释片，知： ka2.5h,V=10L ,F=0.8, 按以上条件：1.确定其速释剂量Df 、缓释剂量Ds、总剂量D

48、o和缓释速度常数kr ; 2. 计算Cp (Cf) 、t1/2 、AUC176.(二)、控释制剂的剂量比例计算 零级 一级 一级 A：药物吸收部位 B：体内组织或体液E：消除控释部分Dm体内过程如下： 177.控释给药剂量的计算步骤计算平均最正确血药量计算理想血药程度剂量估算控释剂量和释药速率估算速释剂量求出总剂量178.如知普通制剂每次服用剂量为X0 日服 次，可用下式估算平均稳态血药浓度和平均血药量X： (8)179.1。根据预期的血药浓度计算，假设最正确血药浓度Copt并希望与该药稳态血药浓度Css相等，那么有：67180.速释剂量Df：Df=Ds/KT (9)假设控释 部分释药时间为T

49、，那么控释剂量Ds为：8181.2.速释与空释两部分同时释药的设计： 假设上述给药方案是理想的给药方案，那么可以为X 是理想的血药浓度剂量Db ，那么有 ：10Db=CoptV/F 和Kro=KDb (11) 182.实际上，控释剂量的设计原那么是使控释部分的释药速度 与体内消除速度相等 。消除速度为KX ，稳态时为 ，那么有：那么：Dm为控释部分剂量；T 为控释部分的设计释药时间183.设该药在体内符合单室模型，那么产生理想血药浓度所需的速释部分剂量 为： 为速释部分达峰峰时：184.当速释部分与控释部分同时释药时，实践速释剂量Df为：从而总剂量：185.举例：知某要最正确血药浓度为4mg/

50、L，K=0.2h-1，V10L，F=1,释药时间为10h，是设计零级释药的控释制剂。由7Kr0=C optVK/F得： =4100.2/1=8mgh-1由8ds=Kr0T得： =810=80mg由9得：Df=Ds/kT=80/(0.210)=4010小时控释释药到达上述Copt，需求设计Df40mg、Ds80mg。186.五、常用缓释控释资料纤维素衍生物类非纤维素多糖丙烯酸树脂共聚物乙烯基聚合物类生物溶蚀性资料天然胶及提取物187.纤维素衍生物类甲基纤维素MC乙基纤维素EC羟甲基纤维素HMC羟乙基纤维素HEC羟丙基纤维素HPC羟丙基甲基纤维素HPMCCMC-Na、CAP188.非纤维素多糖类乙

51、酰壳聚糖葡聚糖半乳糖甘露聚糖189.丙烯酸树脂共聚物甲基丙烯酸丙烯酸甲酯共聚物甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中性甲基丙烯酸酯共聚物丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物190.乙烯基聚合物类聚乙烯吡咯烷酮PVP聚乙二醇400-1000、1500-6000、聚乙烯醇PVA聚羧乙稀、聚氯乙烯、聚苯乙烯聚硅氧烷、聚丙烯乙烯丙烯酯共聚物聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯191.生物溶蚀性资料十八烷醇硬脂酸、单硬脂酸甘油酯GMS甘油硬脂酸酯壳聚糖、脱乙酰壳多糖邻苯二甲酸二乙酯邻苯二甲酸二辛酯 氢化植物油等192.天然胶及提取物蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡、虫胶、果胶、明胶、西黄芪胶、海藻酸钠、胆甾醇等193.六、缓释制剂的制法一、药剂学

52、方法制备 二、化学法制备 =194.一、药剂学方法制备1. 减小溶出速度：根据Noyes-Whitney溶出度方程设计： K S Cs= (Cs-Ct) 195.D：分散系数V：溶出介质容积S：固体药物外表积Cs 固体药物的溶出度Ct：t时间药物在溶液中的浓度 ：分散层厚度 所以：196.控制药物粒子大小：使S ，那么Cs 、 Kr 制成油液型注射剂：使 Cs 、Kr，制成亲水胶分散片：原理：片外表与消化液交界处由于水协作用吸水膨胀构成凝胶层，使外表药物经过凝胶层分散释放使 、 Cs 、Kr，继而凝胶层逐渐增厚使药物延缓释放。197.一骨架型片剂含义：药物与1种或多种骨架资料及其它辅料制成的片

53、状固体制剂。类型：1。不溶性骨架片 2。溶蚀性骨架片 3。亲水胶骨架片198.1。不溶性骨架片 特点：1不溶性骨架资料为高分子聚合物、无毒塑料： EC、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯等骨架资料。2构成相嵌药物的微孔，药物从微孔中分散而释放 3难溶性药物不易制成不溶性骨架片199. 制法：药物+骨架资料 混匀直接压片骨架资料乙醇溶解与药物湿法制粒压片 200.2。制成溶蚀性骨架缓释剂： 利用熔蚀性资料与药物混匀制片，药物随资料在消化液中逐渐溶蚀、降解、消逝的这一过程缓慢分散、溶出，Cs 、 Kr， 常用资料：熔蚀骨架物质 蜡质硬脂酸、蜂蜡、脂肪酸氢化植物油、酯类蔗糖单双硬脂酸酯 201. 制备：

54、 药物+辅料 熔融的蜡质 冷却至半固体状， 制粒、压片。202.3。亲水胶骨架片特点： 1表现出释药速率先快后慢，不需另加速释部分； 2Kr，与骨架溶蚀速度有关， 与生理要素、PH、胃肠蠕动速度 影响较小。203.常用资料：亲水性胶体物质MC、CMC-Na、HPMC、PVP、天然胶等 制法特点：不加速释剂量 不加粘合剂压片亲水性高分子骨架资料204.制法：1高分子资料+稀释剂+药物混匀、制粒、压片 2高分子资料+稀释剂、乙醇制粒、参与药物压片 3 全粉末直接压片 205.2。根据Fick分散定律设计： = C1C2 D: 分散常数q：分散孔道横切面d：两介质间的隔膜厚度Q： 分配系数C1： 固

55、体药物的溶出度C2； t时间时药物在介质中的浓度 206.包衣缓释控制d值，制成不溶性骨架缓释片控制q； 无活性塑料含有无数微孔，体液进入骨架控隙，药物溶解向体液分散 适于水溶性药物的制备制成微囊控制d囊膜厚度、q微孔孔经和弯曲度以控制Kr 207.制成植入剂：不溶性药物压制，埋藏于皮下缓慢释放制成药树脂：离子型药物经过离子交换构成药树脂，在消化液中被交换释放受pH影响大制成乳剂：水溶性药物制成W/O型208.二、用化学方法制备制成难溶性盐类：使Cs制成酯，如醇类药物的酯化；制成酰胺类，在体内逐渐分解出原形。209. 制法举例 一、不溶性骨架长效片制法1 210.制法2211.制法3 药粉塑料

56、颗粒混合稀释剂粘合剂光滑剂氯化钠氯化钾糖类亲水胶制粒、压片212.实例分析 阿司匹林缓释片阿司匹林粉双醛淀粉稀释剂聚氯乙烯不溶性骨架资料无水乙醇制粒，高温枯燥、压片213. 茶碱骨架缓释片茶碱药物乙基纤维素不溶性骨架资料羟丙基甲基纤维素水溶性骨架、致孔剂214. 呋喃妥因赖氨酸盐控释片呋喃妥因赖氨酸盐乳糖稀释剂、调理释药速率微晶纤维素致孔剂、枯燥粘合剂聚甲基丙烯酸甲酯不溶性骨架资料PVP致孔剂硬脂酸镁光滑剂215.二 溶蚀型骨架长效片 骨架资料： 致孔剂：运用于调理释药速率制法1：凝固法216. 药物+骨架资料 混悬或融溶 分散法 喷雾枯燥 凝聚 粉碎或颗粒 速释药物 、致孔剂 或加少量骨架资料的药物 压片或装胶囊 217.制法2. 分散法： 同1法熔融后, 融溶物喷洒滴于水中，凝固成颗粒.218.实例分析 ： 氨茶碱缓释片氨茶碱单硬脂酸甘油酯溶蚀性骨架微晶纤维素致孔剂219.实例分析：心得安亲水凝胶缓释片心得安HPMC 骨架资料HPC骨架资料硬脂酸镁 心得安海藻酸钠骨架资料无水氯化钙骨架资料硬脂酸镁220.四 混合性骨架资料阿司匹林缓释片缓释颗粒阿司匹林巴西棕榈蜡溶蚀 十八醇溶蚀骨架5%EC无水乙醇液不溶性骨架速释颗粒阿司匹林粉10%淀粉浆粘合剂淀粉分散剂滑石粉助流剂221.