PTEN与恶性血液病ppt课件

1、PTEN与恶性血液病中山大学附属第三医院血液科王春芝 硕士研讨生关于PTEN1.PTEN(phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten) 是继P53 、PRb之后的又一种抑癌基因，定位于染色体 10q23. 3 ,由 9 个外显子和 8 个内含子构成 ,全长 200 个 kb 。第 5 个外显子编码第 122123 位氨基酸 ,该编码序列与蛋白质丝氨酸/ 苏氨酸磷酸酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶活化中心具有同源序列，阐明该区域具有双特异性磷酸酶功能.2、PTEN不仅定位于细胞浆，在细胞核内也发扬重要作用(1)。(1)Baker, S

2、. J. PTEN enters the nuclear age. Cell ,2007.128, 25-282、PTEN的生物学功能1PTEN与PTP ( protein tyrosine phosohatases ,PTP) 催化区同源的序列 ,因此具有 PTP 活性 ,可以使酪氨酸磷酸盐、丝氨酸磷酸盐和部分粘连激酶等酸性磷酸化蛋白去磷酸 ,从而可以负调控多种信号途径包括：三磷酸肌醇激酶( PI3K/ AKT) 途径、灶性粘连激酶(FAK) 途径和丝裂酶原蛋白激酶(mitogen activated protien kinase ,MAPK) 途径等。经过调理以上途径来调控细胞周期、细胞凋

3、亡及肿瘤细胞转移。2PTEN 蛋白的氨基酸序列氨基端与辅助蛋白 tensin 蛋白和肌力蛋白 auxilin 蛋白高度同源 ,而张力蛋白与肌力蛋白的结合与细胞聚集黏附有关 ,影响细胞的浸润及转移。(3另外有研讨阐明：PTEN + / - 小鼠出现了免疫系统的功能紊乱 ,提示 PTEN经过调理免疫发扬抑癌基因的功能2。(2)Suzuki A , Yamaguchi MT ,Ohteki T ,et al. T-cell specific loss of pten leads to defects in central and peripheral toleranceJ . Immunity ,2

4、001 ,14 (5) :523 - 534.(4)最新研讨阐明：PTEN可以维持染色体的稳定性3。3Shen, W. H., Balajee, A. S., Wang, J., et al. Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity. Cell (2007).128, 157-170. 在许多原发和转移性肿瘤中PTEN存在高频率的突变、缺失、或启动子的去甲基化导致的失活 。 曾经证明在很多肿瘤中PTEN的表达是缺失的，如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌及子宫内膜癌等。另外，PTEN的甲基化在许多肿瘤中发

5、扬作用：如甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤等4、5、6。参考文献4Alvarez-Nunez, F., Bussaglia, E., Mauricio, D.et al . PTEN promoter methylation in sporadic thyroid carcinomas. Thyroid ,2006,16, 17-23.(5)Mirmohammadsadegh, A., Marini, A., Nambiar, S.et al . Epigenetic silencing of the PTEN gene in melanoma. Cancer Res. 2006,66, 6546-6

6、552(6)Marsit, C. J., Zheng, S., Aldape, K., et al ,PTEN expression in non-small-cell lung cancer: evaluating its relation to tumor characteristics, allelic loss, and epigenetic alteration. Hum. Pathol.2005, 36, 768-776.机体不仅可以在转录程度调理PTEN的活动，在转录后还可以经过磷酸化、泛素化、氧化及乙酰化来调理其表达形状，从而调理一系列的细胞活动。3、PTEN发扬生物学作用的机

7、制 1经典途径 PI3K/ AKT途径(2)MAPK途径(3)FAK途径此途径主要使蛋白底物FAK去磷酸化发扬作用。PTEN与恶性血液病的相关性1、PTEN与白血病 Fukuda 等7 研讨证明了在ATLL 细胞系Jurkat 细胞中 PTEN 可以抑制 PI3K/ AKT途径的活性并从而抑制了 ATLL 肿瘤的构成。PTEN低表达对ATLL 典型的细胞核小裂的构成至关重要.7Fukuda R , Hayashi A , Utsunomiya A , et al. Alteration of phosphatidylinositol 3-kinase cascade the mutilobul

8、ated nuclear formation of adult T-cell leukemia/ lymphoma (ATLL) Proc Natl Acad Sci USA2005, 102(42) :15213 - 15218.Tabellini 等证明在三个白血病细胞系 U937 、K562 、HL60中均有 PI3K/ AKT 的过度活化 ,并且用 PI3K选择性抑制剂可以添加白血病细胞系对亚砷酸的敏感性8。(8)Tabellini G,Cappellini A , Tazznri PL ,et al. Phosphoinositide 3-kinase/Akt involvement

9、 in arsenic trioxide resistance of human leukemia cells.Cell Physiol ,2005 ,202 (2) :623 - 634 Zhou 等分析了九个ALL 细胞系发现 PTEN 经过 PI3K/ AK 途径抑制原癌蛋白 MDM2 ( murine double minute 2) 维护 P53 防止其降解从而发扬促凋亡抑制肿瘤细胞生长、增殖的作用 ,同时加强细胞对化疗药物的敏感性9。(9)Zhou M , Gu L , Findley HW , PTEN reverses MDM2-mediated chemotherapy re

10、sistance by interacting with p53 in acute lymphoblastic leukemia cells Cancer Res ,2003 ,63 (19) :6357 - 6362.有研讨阐明：在儿童急性淋巴细胞白血病中，PTEN是过量表达的10，而PTEN的缺失在儿童急性粒单核细胞中非常普遍11。10Gauffin F, Diffner E, Gustafsson B,Expression of PTEN and SHP1, investigated from tissue microarrays in pediatric acute lymphobla

11、stic, leukemia.Pediatr Hematol Oncol. 2021 Jan;26(1):48-5611Liu YL, Castleberry RP, Emanuel PD.PTEN deficiency is a common defect in juvenile myelomonocytic leukemia.Leuk Res. 2021 Nov 17.另外，PTEN 翻译后的失活可以导致 PI3K/Akt 途径的过度激活从而可以维持原始的 T细胞白血病的细胞活性12。 Ana Silva,1 J. Andrs Yunes,2 Bruno A. Cardoso，et al.

12、PTEN posttranslational inactivation and hyperactivation of the PI3K/Akt pathway sustain primary T cell leukemia viability，J Clin Invest. 2021 November 3; 118(11): 376237742、PTEN 与淋巴瘤 Suzuki 等 研讨阐明 PTEN 外显子 35 缺失的小鼠体内有高度活化的 PI3K/ AKT ,且易构成淋巴瘤尤其是 Tcell 淋巴瘤。Suzuki 还发现 PTEN (flox/ - ) 的小鼠体内 PI3K/ AKT ,

13、MAPK 的磷酸化 Th1/ Th2 细胞产生的细胞因子及细胞的抗凋亡才干均添加 ,一切小鼠在 17 周内均产生了 CD4 的 Tcell 淋巴瘤。PI3K/ AKT 途径的底物Caspase3 、P27 已被证明在淋巴瘤中的表达与 PTEN 亲密相关. 均阐明在淋巴瘤中 PTEN 经过 PI3K/ AKT 途径、MAPK 途径抑制细胞增殖 ,促进细胞凋亡13、14、15、16 .13Suzuki A , de la Pompa JL , Stambolic V ,et al. High cancer susceptibilityand embryonic lethality associat

14、ed with mutation of the PTEN tumor suppressor gene in miceJ . Curr Biol , 1998 ,8 (21) :1169 - 1178.14Suzuki A , Yamaguchi MT ,Ohteki T ,et al. Tcell specific loss of pten leads to defects in central and peripheral toleranceJ . Immunity ,2001 ,14 (5) :523 - 534.(15)黎岳南 ,冯德云 ,郑晖. 非霍奇金淋巴瘤组织中 PTEN 蛋白和

15、P27蛋白的表达J . 湖南医科大学学报 ,2003 ,28 (3) :233 - 236.(16)孙宏伟 ,郑华川 ,吴东英 ,等. PTEN 蛋白与 Caspase3 表达在胃原发恶性淋巴瘤的意义J . 肿瘤学杂志 ,2004 ,3 (10) :159 - 161.3、P TEN 与多发性骨髓瘤 Hyun 17 在 2 个人 MM - C 株 delt47 、OPM2 中发现 P TEN 表达缺失 ,而 A KT 活化程度明显升高 ,用野生型 PTEN 转染细胞株 ,AKT 活性下降 ,提示在一些MM 发生、开展中 ,PTEN 对 PTEN/ A KT 的调控有重要作用。 17Hyun T , Yan A ,Pece S ,et al. Loss of PTEN expression leading to high A KT activation in human multiple myelomaJ . Blood , 2000 ,96 :3560 .另外，在Ge18 的研讨中 ,8 个 MM 细胞株 ,A KT均为高表达 ,并且发现 A KT 磷酸化程度是可变的 ,在不表达 P TEN