阿托伐他汀普妥

1、立普妥：唯一值得您骄傲的他汀Lipit r他汀：人类漫长探索的产物中国人首先发明了食用红曲日本人在红曲中发现了他汀欧美人做了一系列的临床循证试验他汀的发明应用历程1975美伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀198919891995Fungus Penicillium citrinum.Fermentation product of Aspergillus terreusBruce Roth first synthesizedProvastatin Simvastatin AtorvastatinMevastatin 22.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生率（）WOSCOPS

2、: NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622里程碑式的他汀临床研究CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/l4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l冠心病 +胆固醇高冠心病+胆固醇 不高无冠心病胆固醇高Te

3、xCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l无冠心病胆固醇不高 LDL-C降低3525322625冠心病事件降低3424233135扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压他汀 vs. 安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCE2005TNTIDEAL 稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险20

4、08JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据他汀17年循证历程：奠定了预防大血管事件的基石地位CARDSA to Z糖尿病合并心血管病无论基线LDL-C水平40岁，合并至少一项心血管危险因素无论基线LDL-C水平100mg/dL(2.6mmol/L)糖尿病无心血管病，100mg/dL或合并多个心血管危险因素美国ADA指南Diabetes care.2011;34(S1):S11-S61心血管危险因素包括：高血压，吸烟，低HDL-C，肥胖，早发缺血性心血管病家族史，年龄（男性45岁，女

5、性55岁）扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压他汀 vs. 安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to ZTNTIDEAL 稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为

6、ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据他汀17年循证历程：奠定了预防大血管事件的基石地位20052011 ESC/EAS 血脂指南：冠心病患者LDL-C目标水平更低极高危患者 (确诊的CVD，2型糖尿病，1型糖尿病存在靶器官受损，中重度CKD或SCORE水平10%)，LDL-C目标水平1.8mmol/L(70mg/dL)，和/或LDL-C降低幅度50%European Heart Journal 2011;32:17691818扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压他汀 vs. 安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFC

7、APS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据他汀17年循证历程：奠定了预防大血管事件的基石地位 基于SPARCL研究，2008欧洲卒中指南建议：非心源性缺血性卒中都应使用他

8、汀Guidelines for Management of IschaemicStroke and Transient Ischaemic Attack 2008Statin therapy is mended in subjects with non-cardioembolic stroke (Class I, Level A)非心源性缺血性卒中都应使用他汀( I级推荐，A类证据)Cerebrovasc Dis 2008;25:4575072011 AHA/ASA指南强调动脉粥样硬化性卒中应强化他汀治疗Guidelines for the Prevention of Stroke in Pa

9、tientsWith Stroke or Transient Ischemic Attack 2011For patient with atherosclerotic ischemic stroke or TIA and without known CHD, it is reasonable to target a reduction of at least 50% in LDL-C or a target LDL-C level of 70mg/dL to obtain maximum benefit (Class IIa; Level of Evidence B) 对无已知CHD的动脉粥样

10、硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，需强化他汀治疗，靶目标LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL(II a级推荐，B类证据)Stroke. 2011;42:00-00扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压他汀 vs. 安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多

11、获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA系列研究NAPLES II为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据他汀17年循证历程：奠定了预防大血管事件的基石地位大剂量立普妥围PCI期系列研究72%P=0.02574%P=0.00146%P=0.02540%P=0.0142. Circulation. 2004;110:674-678; 3. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728; 4. JACC 2009;54(6):558-565; 5. European Heart

12、 Journal 2004;25:18221828; 6. JACC 2009;54(23):2157-2163 16%P=0.048入院后1-4天阿托伐80mg vs. 安慰剂术前7天 阿托伐40mg vs. 安慰剂术前12/2小时阿托伐80/40mg vs. 安慰剂术前12/2小时阿托伐80/40mg vs. 安慰剂术前24小时阿托伐80mg vs. 对照剂围术期心梗围术期心梗+心肌损伤围术期心梗+心肌损伤围术期心梗主要心血管终点事件ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES IIMIRACL2011美国PCI指南推荐： PCI术前使用高剂量他汀是合理

13、的PCI术前使用高剂量他汀降低围术期MI是 合理的（IIa类推荐，A/B级证据）J. Am. Coll. Cardiol. published online Nov 7, 20112011 ESC/EAS脂质异常管理指南对ACS患者尽“早”他汀治疗进行了明确推荐 推荐ACS患者入院后1-4天 内即启动大剂量他汀治疗European Heart Journal 2011;32:17691818十年他汀循证照亮指南变迁之路200120032005200720092011NCEP ATP (2001)NCEP ATP 更新 (2004)中国血脂指南 (2007)加拿大血脂指南 (2009)ESC/E

14、AS血脂指南 (2011)2001: MIRACL2002: HPSPROSPERALLHAT-LLTGREACE2003: ASCOT-LLA2004: PROVR ITALLIANCECARDSA-to-ZARMYDA-12005: TNTIDEALCTT汇总2006: SPARCL2008: JUPITER2009: ARMYDA-RECAPTURENAPLES 2010:CTT汇总立普妥以最多的临床终点研究影响了指南，其中TNT和IDEAL研究影响了CHD指南更新 6项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL， 影响了NCEP、AHA

15、/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39

16、4113416*10他汀已完成临床终点研究影响血脂指南更新的研究数目立普妥辛伐他汀瑞舒伐他汀羟基活性OHOH阿托伐他汀邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249164项RCT研究的荟萃分析可定20mg降低LDL-C 48%，与立普妥40mg降低LDL-C49%相似43%49%羟基活性OHOH阿托伐他汀邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 20

17、05;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 1242124921斑块研究显示了立普妥独特的分子多效性与普伐他汀相比，降低了死亡和CV事件与安慰剂相比，降低了2型糖尿病患者的CV事件和卒中与常规治疗相比，降低了非致死性MI和CV终点事件Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.Koren MJ, Hunninghake DB. J Am Coll Cardiol. 2

18、004;44:1772-1779.LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.Okazaki S et al. Circulation. 2004;110:1061-1068.与安慰剂相比，降低ACS患者再发缺血事件，包括卒中与阿托伐他汀10mg相比，阿托伐他汀80mg降低了死亡率和主要CV事件与安慰剂相比，降低了MI，致死性CHD和非致死性卒中阿托伐他汀组cIMT 显示逆转，普伐他汀组未逆转阿托伐他汀治疗逆转了 cIMT ，而辛伐他汀组病变仍在进展阿托伐

19、他汀阻断了动脉粥样硬化进展，普伐他汀组进展仍在继续 (IVUS)与常规治疗相比，阿托伐他汀治疗减少ACS患者的斑块16 周体积(IVUS)Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392.Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581.Taylor AJ e

20、t al. Circulation. 2002;106:2055-2060.与辛伐他汀20-40mg相比，阿托伐他汀80mg降低了非致死性MI，主要CV事件和任意CHD事件IVUS评估结果虽然无显著差异，但结果依然提示与常规治疗相比，阿托伐他汀使斑块体积增长更小16周6 个月1 年1.5 年2 年3 年4年5年羟基活性OHOH阿托伐他汀邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249ACS/PCICH

21、D卒中阿托伐他汀MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-1(+)ARMYDA-ACS（+） ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）辛伐他汀SEARCH(-)ATOZ （-）4S（+）HPS（+）瑞舒伐他汀普伐他汀PACT（-）LIPID（+） CARE（+）氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）临床选择循证证据最充分的他汀阿托伐他汀循证证据最充分立普妥是唯一被证实能减少卒中再发的他汀他汀专门针对卒中患者的临床研究立普妥辛伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀普伐他汀SPARCL：唯一

22、专门针对卒中患者的他汀里程碑研究Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.1.Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696. 2.Sever PS. et al. Diabetes Care 2005;28:11511157. 3.Athyros VG, et al. Angiology. 2003:54;679-690. 4.Shepherd J, et al. Diabetes Care 2006;29:1220 1226. 5.Ahmed S, et al. Euro Heart Jo

23、urnal 2006;27:23232329. 6. 美国糖尿病学会第67届年会 使用药物不合并大血管并发症的糖尿病糖尿病合并其他疾病高血压冠心病ACS卒中CARDS1N=2,838ASCOT2N=2,532GREACE3N=313TNT4N=1,501PROVE IT5N=978SPARCL6N=794立普妥 10mg vs 安慰剂立普妥 10mg vs 安慰剂立普妥平均24mg vs 常规治疗立普妥 80mg vs 10mg 立普妥 80mg vs 普伐40mg 立普妥 80mg vs安慰剂主要心血管事件37%P=0.00123%P=0.036主要血管事件或死亡58%P0.000125%P

24、=0.026急性心脏事件25%P=0.03主要冠脉事件51%P20% (临床试验结果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀引起严重肝酶升高的发生率低立普妥显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶肝酶水平降低与基线相比，三组P10ULN，且不伴肌肉症状Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676研究显示，阿

25、托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎横纹肌溶解4%00仅1例患者CK升高10ULN对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676仅供内部学习交流使用来自最新FDA不良事件报告系统的数据分析显示，水溶性瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相

26、关除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果阿托伐他汀对肾功能具有改善作用研究人群% CKD肾功能改善CKD患者的CV事件降低CARDS A 10 vs 安慰剂糖尿病(3.9年)34%0.18 ml/min/1.73m2/y P = 0.01 vs. 安慰剂.患者蛋白尿明显改善 48% MCVD, p = 0.0361% 卒中, p=0.04GREACEA 24 vs. 常规治疗CHD二级预防(3年)6%常规治疗无他汀： 5.3% CrCL阿托伐他汀中断： 4.9% CrCL常规治疗有他汀： 4.9% CrCl 阿托伐他汀治疗： 12% CrCl

27、5% CrCl, CV风险10%10% CrCl, CV风险18%5% CrCL, CV风险16%10% CrCl, CV风险27%TNTA 80 vs. A 10CHD二级预防(5年)31%A 10： 3.5 ml/min/ 1.73 m2A 80： 5.2 ml/min/ 1.73 m232% MCVE, p0.0003ALLIANCEA 40 vs.常规治疗CHD二级预防 (4.5年)24%A 40： 0.8 ml/min/1.73m2常规： 1.36 ml/min/1.73m228% CVE, p 0.02IDEALA 80 vs. 辛伐 20-40CHD二级预防(4.8年)26%CK

28、D eGFR A 80： 5.21 ml/min/1.73m2辛伐： 4.30 ml/min/1.73m2, p=0.026 非CKD A 80： 0.35 ml/min/1.73m2 辛伐： 1.44 ml/min/1.73m2, P0.001MCE无差异, 任一CVE HR 0.84 p=0.021, 卒中下降33%, p=0.027A: 阿托伐他汀；红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819 GREACE: Athyros VG, et al. J Clin

29、 Pathol. 2004;57:728734. TNT: Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139 ALLIANCE: Koren M, et al, J Clin Lipidol. 2007;1:158 IDEAL: Holme I, et al. J InternMed. 2010;267: 567575.Alsheikh-Ali AA, et al. Circulation. 2005;111:3051-3057.主要终点不良事件：横纹肌溶解、蛋白尿、肾病或肾衰报告的主要终点不良事件/百万处方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀

30、阿托伐他汀与瑞舒伐他汀相比P0.001FDA不良事件报告：立普妥安全性良好主要终点不良事件：横纹肌溶解、蛋白尿、肾病或肾衰报告的主要终点不良事件/百万处方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥与瑞舒伐他汀相比P0.001进入二十一世纪，PCI与他汀同行共创解决临床问题近远期预后术后再狭窄2000Walter et al. 2001MIRACL2002Herrmann et al. Bunch et al. LIPS、Chan et al.Schomig et al.Kasai et al.2004Mulukutla etal. AMYDABriguori etal. Bae etal. 2005Khanal S et al 回顾性分析2007ARMYDA-ACS2008ARMYDA-RENALJing-lin Zhao et alTNT-PCI2009NAPLES II PROVE IT-PCIARMYDA-RECAPTURE 2010Zhang et al.Hakan zhan, et alAcikel S, et alKim et al. 围术期MI对比剂肾病研究名称ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入选患者稳定性CHDACS稳定CHD/NSTE-MI，术前