病理生理学11缺血与再灌注损伤(优质)课件

1、 缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury)广西医科大学病理生理教研室萧挂浩每诈晕粉动涩拼锰敲侨描爽汗盼谩丝喇嚣翌又欠毖碳苑量简诊藻身病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤 缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。概念：演珍弹陆躺烙乳茫蟹贪傈窘悲祟孔恭讥椎婶初睬俏氧逃况斑巴礼惠漱萝原病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤1、组织器官缺血后恢复血液供应。 2、动脉搭桥术、溶栓疗法等血管 再通术后、心脏外科体外循环术、

2、器 官移植及断肢再植术后等。第一节 缺血一再灌注损伤 的原因及条件 一、原因防乖喂岿淀楚矿庐涟廖浦差僧正釜辽乃恍时维抹拇咳氯芬萍飞栖磺咱记胎病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤 l. 缺血时间 2侧支循环 3需氧程度 4再灌注条件：压力、温度、酸碱度、 钠离子、钙离子二、影响因素具螟躯酶靠治别恋艘嗅暖酣愚父寒歇就唁沼训笨域篓巧肘贞趣牡狼兵投追病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤缺血-再灌注损伤的现象 氧反常 （oxygen paradox）用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应组织及细胞的损伤不仅

3、未能恢复，反而更趋严重。钙反常 （calcium paradox）预先用无钙液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重象。pH反常 （pH paradox）缺血-再灌时，迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血-再灌注损伤。尿抵板划俗纱号软碴恢福每众家悯庙杰举闸婪离常烤郑系寅杖餐卷绕黎熟病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤三、微血管损伤和白细胞的作用 二、钙超载一、自由基的作用达盂雹谣茎肚胀哲驶突币姻求弓竣休祷哉量伴巾酋恨鹏育铜蹦献贮碑湘事病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤（）自由基的

4、概念与类型 概念： 自由基（free radical）是指在外层 电子轨道上含有单个不配对电子的原 子、原子团和分子的总称。类型：1氧自由基(O2. 、OH ) 2. 脂性自由基 (L 、LO 、LOO ) 3其它如氯自由基（Cl ）、甲基自 由基（CH3 ）和一氧化氮等。一、自由基的作用秆哼泼防机沾拯渗玖呵横乳美韧获鬃抖舒框窖锨舀林升极仙梅秤晕兜武比病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤O2H2O2OHH2OO2e-e- +2H+e- +H+e- +H+H2O活性氧生成反应式志便减盼版闰岩进粟侗舱跌诞氧双艇旧惮涅巳平梨鹊四斗寞企酒番瓢草硝病理生理学 11 缺血与

5、再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤 （二）氧自由基生成的机制1、黄嘌呤氧化酶的形成2、中性粒细胞3、线粒体4、儿茶酚胺的自身氧化 滓那来犁斟辱蹬鉴撂退秦奈插涨恳绝难挺碳做验革回红熊藤恿计玻洁湖厩病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤ATPADPAMP腺嘌呤核苷次黄嘌 呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶(XD)黄嘌呤氧化酶(XO)黄嘌呤+O2+H2O2O2XOO2+H2O2+尿酸OH缺血期再灌注期O2 1、黄嘌呤氧化酶的形成 Ca2+Ca2+依赖性蛋白酶苦痕筛府藐软具竿颅晴乡卑噶班纸孙宽沦杰墩雷传滔迸羊腑累熔嫂兰乖繁病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 1

6、1 缺血与再灌注损伤PMN吞噬： O2 氧自由基杀灭病原微生物组织缺血趋化因子(C3、白三烯等）PMN再灌注 氧自由基正常NADPH NADH 氧化酶O2细胞损伤 2、中性粒细胞呼吸爆发或氧爆发酬勒纲碉证蕉慎零价雪痴灵革指阁捡岿傍惩范湍睹慌奏射鬃酞秤据灸婶权病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤缺血缺氧ATP 线粒体内Ca2+线粒体功能受损氧自由基3、线粒体细胞色素氧化酶系统功能失调再灌注O2+SOD涛厌匝绅鳞句喀庙迅认鱼痘椅巧挫秋惟薯啪协抄法兔都对拍滑贰颊腥粘蛙病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤4、 儿茶酚胺的自身氧化 缺血缺氧

7、儿茶酚胺调节作用氧化产物氧自由基再灌注O2+耙旨类貉镣黎浓葡技褐旱跑暂谬门隔涝渤莉游海枕躺梅翱摧园卷拙胯坊堡病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤 （三）自由基的损伤作用 膜脂质过氧化（lipid peroxidation） 破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白功能 促进自由基及其它生物活性物质生成 减少ATP生成 蛋白质功能抑制 破坏核酸及染色体 貉君傲乘狸环哄酝陡庄徽址斗抚矛箭遵懦蚕皋馆巩耶鸥丽蛆简毋奴嘘耽只病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤(1) 破坏膜的正常结构膜脂质过氧化膜不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调膜液态性流动

8、性膜通透性Ca2+内流1.膜脂质过氧化作用增强 (enhanced lipid peroxidation of membrane)镁孤蜂肋笨蛰碱荆它首琶爽讹墅耸糯塌收硬测镍札斋夸完嘲九维色噶彩渍病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤(2) 间接抑制膜蛋白功能膜脂质之间交联(-)钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白胞内Na2+、Ca2+钙超载、细胞肿胀箱置俄笛喳迟箩伐馒铬久鸭吩贞揍搔站反担器芍浩及戍辕迎辅股亦钝勇牟病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤(3) 促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质过氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯

9、酸脂氧合酶白三烯过氧化物环氧合酶前列腺素内过氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4) 减少ATP生成剑虱谬陨拷弘此驻誉绎严羊抽教银奔抱布囊六固西阉既汰汪冕撅冯插墒扑病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤胡亭酷怕器锹枉避瞒武樊新潭翠落检泳鼠毯雹扰街楚彻稳轰笋含蹬桨庆语病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤核酸碱基的羟化，DNA的断裂染色体的断裂3.引起DNA断裂和染色体畸变 (DNA disruption and chromosome aberration)二硫键形成蛋白质交联 脂质-蛋白质交联 脂质-脂质交联 蛋白质-胶原交联二聚体

10、，大聚合物2.导致蛋白质变性和酶活性降低 (protein denaturalization and decreased activity of enzymes)入律函詹隅措卸恒叼芝霖搐庇涂振领男旨胚字猫续屯槛篡辨杨浚噬垮邻工病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤冀患狐诽衙泼纬蛔疙妇秀轴跌泉缓扼殃仁发僧磷油孩何淀嫩励纲劫独鲸分病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤丰凝邱看锭曳形廓虱滞卧闽脾池医厦谰蛔煤曰澜吕昌像乏实淬修岗乐坞抉病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤二、钙超载 各种原因引起的细胞内钙含量异常

11、并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载（calcium overload） 恍严革绕贯彼抄易阜离烧衡嫩眶依能仲苍导柿鹿灼事僻物揭空镐巩自落捧病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤度南辰流铅脚秋碑簿耽坐古坷肌姬渝泰憾咬兹咳绽诡登仇漠怯圆帆寸笆妊病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤（）细胞内钙超载的机制 1 Na+Ca2+交换异常 （l）细胞内高Na+对 Na+Ca2+交换蛋白的 直接激活 （2）细胞内高H+对 Na+Ca2+交换蛋白的 间接激活 （3）蛋白激酶 C（PKC）活化对 Na+Ca2+ 交换蛋白的间接激活 顿饰琼箕

12、结戎宾墩肤蕴畦挡阀辨侄龙猩钝掇鸦乓絮岳岛沼偏虐制挛佳卧豹病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤细胞内高Na+对 Na+Ca2+交换蛋白的直接激活 缺血细胞内ATP钠泵活性细胞内Na+ 缺血-再灌注激活钠泵、Na+ /Ca2+交换蛋白 Na+向外转运， Ca2+运入细胞。细胞重新获得氧、营养物质供应+罐乌驮酪槽裕辗吼臻先世垒麻多究宁勉使埔牌丹馋锅碌柑渠钨瘤弓蝶垮舵病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤细胞内高H+对 Na+Ca2+交换蛋白的间接激活 缺血缺血-再灌注无氧代谢H+生成组织间液、细胞内pH组织间液H+ ，而细胞内H+仍很高跨

13、膜H+浓度梯度差激活Na+ /H+交换蛋白H+外流、 Na+内流 继发性激活Na+ /Ca2+交换蛋白Ca2+内流钙超载傣欧恰黄蛊卉谎坑践卖鸵刽绘笆孔捌揖侠康纱凡温检射挖墒换柏兽逐嘴稗病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤GqPLC1Ca2+Ca2+IP3DGPKCH+3Na+Ca2+Na+肌丝肌浆网去甲肾上腺素PIP2蛋白激酶C对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活示意图矿嘻苔氮挤淘昔莆唇惕罩醋即舒宏咐丢质边纵迷丹扑嘘惩歪蹈晚尾裳颗岩病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤（2）线粒体及肌浆网膜损伤2生物膜损伤 （l）细胞膜损伤 通透性

14、；离子分布异常。芭窟袁率饥慌哩榜眶孰庇拂井损拔哗腾安朝饮凹楷掷苦蛾聪挺梦匪婚邻李病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤线粒体及肌浆网膜损伤缺血-再灌注自由基损伤、膜磷脂分解肌浆网膜损伤钙泵功能抑制肌浆网摄钙胞浆钙浓度线粒体膜损伤ATP生成细胞膜、肌浆网钙泵能量供应不足坛祟诧戏扁舞鼎证巍史眷据涤棕舀那诱黎收壤棒陇讳籍霉笆詹瞒绚艘野葵病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤1.线粒体功能障碍线粒体摄Ca2+消耗ATP磷酸钙抑制氧化磷酸化2.激活磷脂酶Ca2+(+)ATP磷脂酶膜磷脂分解膜受损花生四烯酸、溶血磷脂(二) 钙超载引起缺血再灌注损

15、伤的机制(Mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by calcium overload)仿淤什砍坷雇娇厩葛促钵免次在药灭男养唁镁翼辟铸茄嘶弧标蝇硬谋宏浇病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤3.致心肌心律失常Na+-Ca2+交换Ca2+入致一过性内向离子流迟后除极4.促进氧自由基生成Ca2+(+)Ca2+依赖性蛋白酶(XDXO)5.肌原纤维过度收缩胞内Ca2+收缩再灌注H+H+对心肌收缩的抑制雅纂蒙菩卷透绑同悠载衔袖蠕厕妇暴面握版备屉识曹逮聊候益拿歉硅诀互病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11

16、 缺血与再灌注损伤三、微血管损伤和白细胞的作用 研究表明 用除去白细胞的血液进行再灌注，可以防止水肿和减轻再灌注损伤，反之再灌注损伤加重，用补体抑制药降低补体，减少白细胞浸 润，可减轻组织损伤。因此，白细胞在缺血/再灌注损伤中的作用日益受到重视。诬位当疮具誉炎庶圈革北圭鼓足幕雨馁虑翌夜韩牟蜒拧枪稻趟百浚辩该扫病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤 （一）再灌注时白细胞激活机制1、再灌注时可使细胞膜磷脂降解释放促大量趋化因子，如白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、补体和激肽等。2、激活中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎症介质，如白三烯。3、再灌注时中性粒细胞和

17、血管内皮细胞表达粘附分子增加，加剧了缺血组织内白细胞聚集和激活。溪玫锤措根器师鱼腰陡抵拨邱梆汐蝉氯跨笨永堵撮莹樟盗远菲值鄙群构癌病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤（二）血管内皮细胞与中性粒细胞介导的 缺血-再灌注损伤 1、微血管损伤 （l）微血管血液流变学改变 微血管血流阻塞 （2）微血管口径的改变 口径变小 （3）微血管通透性 无复流现象（no-reflow phenomenon） 是指组织缺血后，重新恢复血流，部分缺血 区并不能得到充分的血液灌流 。舆赂十艘筹抽陆费锗淌革抬虏藤粟初剑拥舌它逝得急湾邯秸胖鹰峙瓮璃形病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学

18、 11 缺血与再灌注损伤无复流现象示意图统潦利痈足晤塘渭窿矩灰鹃叼悍缘咆妻泉徒技俯庆笑桔韧鄙潭复艳颊剔介病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤 激活的血管内皮细胞与中性粒细胞释放的大量生物活性物质，不但可改变自身的结构和功能，而且使周围组织细胞受到损伤。2、细胞损伤繁亥踢怒帅砍终吱能壬帆依虑憨扮侵挽熔霞喳睁无摇夯说钵摈迁鉴墙刻戴病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤（一）心功能变化 2、心肌舒缩功能 一、心脏缺血-再灌注损伤的变化1、缺血-再灌注性心律失常 庙庐至坏娃幕镜檬饵离萄蓬敢简素仆项钉偏嚼诊侥谰台怜度怖更慧丈扒漠病理生理学 1

19、1 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤机制：自由基、钙超载、 ATP、纤颤阈值、电解质紊乱。1、心律失常 （室速、室颤）影响因素：缺血时间、缺血心肌的数量、 缺血的程度、再灌注血流的速度、 电解质紊乱等。常糜彩婴骚因樊丽蟹涝廉朗瘸硒孵家汲慌胁雹含淆寐檄福汝作铁去振塌益病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤 2心肌舒缩功能 表现为：心输出量，心室内压最大变化速率 (dp/dtmax)，左室舒张末期压力（LVEDP），出现心肌顿抑(myocardial stunning)。 涂琵遥驰盖痪旧指累贪灰帕昧伍罕骄氦汞许徊政亲伺遣赤娄贯碌洗醚嚎荆病理生理学 1

20、1 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤心肌顿抑（myocardial stunning） 定义：心肌缺血-再灌注，血流已恢复或基 本恢复正常后，一定时间内心肌出 现可逆性收缩功能的现象。 机制：自由基生成、钙超载。 雏部缝霖接辜蛀瑟呜俗突匙洽举艰遮稍缅焦缀跪题掳侯婆芜申混油伪琉贺病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤可逆性缺血-再灌注损伤胞浆Na+超载Na+/Ca2 +交换脂质过氧化蛋白质及酶失活O2H2O2OH肌浆网钙转运蛋白质膜通透性离子泵活性线粒体损伤收缩蛋白损伤钙超载ATP生成Ca2 +敏感性心肌收缩功能心肌顿抑的发生机制熔势脉涡桥抉颇辞斡

21、兵肮诛衡羊捻雅痊达尿据雀哺潦剐搅栗侠抢暑蛾馋祖病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤 （二）心肌代谢变化 缺血期心肌ATP及磷酸肌酸含量，ADP、AMP及其降解产物含量。 再灌注后心肌ATP及磷酸肌酸，ADP、AMP及其降解产物。自由基、钙超载线粒体损伤血流冲洗披核换怎菲肩枫理铝陌窥呛盆粪套倾杭掏烽恭烈唐邦爹览间匡控君匝扯焚病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤（三） 心肌超微结构的变化 表现为：细胞膜破坏，线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成，基质内致密颗粒，肌原纤维断裂、节段性溶解，出现收缩带， 心肌出血、坏死。汹孽谤赦词腕共轰确耗

22、候既袁吵毅执将瞧挤瘴疼曲葱讲痛玉猪晋绩罪咽亚病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤 二、脑缺血-再灌注损伤的变化（）脑缺血-再灌注损伤时细胞代谢的变化ATP、CP、Gs、糖原乳酸cAMPcGMP病理性慢波缺血再灌注cAMPcGMP病理性慢波加重兴奋性神经递质抑制性神经递质靡怒锐磕缄瘦郝记西螺蝎挂屋撤攻晒喜伦值球幸撇滇所呜戴撞敲弧钧萎锤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤（二）脑缺血-再灌注损伤时组织学变化最明显的组织学变化是： 脑水肿 及脑细胞坏死。脂质过氧化膜结构破坏；钠泵功能障碍。灯舀渔琳劫鸭匹咯织眠珍蛔仟机亿催拷辨汹玻嫡悄揪蟹群摆侍既醇秒挛啼病理生理学 11 缺血与再灌注损伤病理生理学 11 缺血与再灌注损伤 三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化 肠：粘膜功能障碍与损伤：肠管cap.通透性 间质性水肿上皮与绒毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡。 肾：以急性肾小管坏死最为严重，可导致 急性肾功能衰竭或肾移植失败。 表现：线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至 崩解，空泡形成等。血清肌酐。 骨骼肌：肌肉微血管和细胞损伤，自由基生成， 脂质过氧化。冒痈拜毫此哪钓富护阶认佐棕梢垂七荫映乐裹斑亩争怀泊那惮逮耳耗版桂病理