药物动力学课件：第13章 药动学在临床药学中的应用

1、药物动力学在临床药学中的应用第十三章1、掌握临床给药方案设计的基本内容、主要方法；2、掌握个体化给药方案的设计、治疗药物监测的主要内容及其在临床药学中的应用。3、了解肾功能、肝功能减退患者的剂量调节方法。本 章 要 求第一节 给药方案设计临床给药方案设计 临床最佳给药方案根据临床个体病人具体病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔,使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案。 应用药物动力学设计给药方案必须与临床效果评价和临床监测相结合。进行给药方案设计和调整, 常常需要对血药浓度进行监测。但是只有在血药浓

2、度与临床疗效相关或血药浓度与药物副作用相关时，进行血药浓度检测才有意义。若血药浓度与临床效果不相关，则可以监测其药效学指标。一、给药方案设计的一般原则在患者的病情诊断明确，确定治疗药物后，制定给药方案需考虑的因素：安全性和有效性；一般药物动力学性质；患者的生理状态；给药剂型、给药途径、患者的遗传差异、依从性、其他用药情况及环境等。有效治疗血药浓度范围示意图给药方案设计目的 合理用药 - 药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。 基本要求：保证血药浓度达到有效治疗浓度水平以上且不引起毒性反应。制定临床给药方案的步骤：根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。

3、根据药物治疗指数和半衰期，用药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。根据已知有效治疗血药浓度范围，用药物动力学方法计算最适剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。将以上三步确定的初步给药方案用于患者，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性、有效性评价与剂量调整，直到获得临床最佳给药方案。 治疗指数小的药物 非线性药物动力学特征药物 生理活性很强的药物 治疗窗较宽药物 t1/2、Css、Css血药浓度临床疗效或药物毒副作用 血药浓度血药浓度临床疗效或药物毒副作用 药效学指标相关不相关个体化给药（一）根据半衰期设计给药方案超速处置类药物 t1/21h,如青霉素G 为0.7h快速处置类

4、药物 t1/2在14h，如链霉素2.5h中速处置类药物 t1/2在48h，如美沙酮7.6h慢或极慢处置类药物 t1/28h，如地高辛40.8h二、给药方案设计1t1/2很短的药物 超速处置和快速处置类 治疗窗较宽 加大剂量，延长 治疗窗较窄 静脉滴注2按t1/2给药（= t1/2）中速处置类，负荷剂量（2X0）3t1/2较长的药物慢或极慢处置类，缩短、多次分量给药 4非线性药动学药物 治疗药物检测5. 肾功能衰减患者 依据t1/2变化调整给药方案引起t1/2变动的因素（1）剂量效应（2）个体差异（3）年龄的影响（4）药物相互作用的影响 （5）生理及疾病因素的影响图13-2 = t1/2，不使用

5、X0*的C- t1/2曲线t1/2个数t1/2个数CC图13-3 = t1/2，使用X0*的C- t1/2曲线（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案调整剂量或给药周期 单室模型药物 双室模型药物 (13-6)(13-7)(13-8)(13-9)（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案药物治疗指数药物治疗指数（TI）系指药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓度（即最低中毒浓度，MTC）与产生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效血药浓度，MEC）的比值。 TI= 1. 多剂量静脉注射给药方案设计单室模型 （0t） (13-8)（二）血管外给药方案设计单室模型

6、 简化后得 (13-10)3. 静脉滴注给药方案设计 t1/2短、治疗指数小的药物1单纯静脉滴注 单室模型双室模型(13-11)(13-14)2静脉滴注与静脉注射同时给药方案3先静脉注射后静脉滴注给药方案 4间歇静脉滴注给药方案 (13-15)(13-16)(13-17)(13-18)多剂量静脉注射给药方案设计多剂量血管外给药方案设计静脉滴注给药方案设计例题1 一35岁的男性患者，体重76.6kg，单剂量注射某抗生素后，测得该药物的体内半衰期为3.0h,V= 196ml/ kg ，已知该抗生素的有效血药浓度为15ugml 。试计算：（= 6h,F = 0.9 ）A、确定多剂量静注给药和多剂量口

7、服给药方案； B、假如每6 小时口服375mg,计算稳态血药浓度； C、若口服500mg 片剂，给药时间间隔如何调整； D、若每8 小时口服500mg ，临床上是否合理。例2、若一种抗生素（k=0.23lh-1）的维持剂量为200mg/3h，此药物的首剂量为多大较适宜。 例3、一位36岁的女性癫痫患者，体重60kg，临床口服卡马西平。A、试计算能够产生6mg/L 的平均稳态血药浓度的卡马西平日剂量（假设F =0.8,Cl=0.064L/kg） B、如患者按300mg,bid服用2个月后，癫痈发作频率减少，但仍不能完全控制，此时稳态血药浓度为4mg/L，假设临床疗效不理想，如欲使稳态血药浓度达6

8、mg/L，应采用多大日剂量。例4、某抗生素的消除半衰期为3 h，表观分布容积为体重的20 %，治疗窗为210 ug/ml，当血药浓度高于15 ug/ml 时临床上会产生副作用。某肝、肾功能正常的成年男性患者（68岁，体重82kg），如采用多剂量静注给药方案。A、试计算每8 h给药一次的给药剂量。B、计算该给药方案预期产生的稳态最高血药浓度和稳态最低血药浓度。C、计算平均稳态血药浓度。D、请制定一个适宜的给药方案。 六、非线性药物动力学给药方案设计达稳态时，给药速率（R）等于米氏消除速率 1. 静脉滴注给药 R = k02. 重复静脉注射给药3. 血管外重复给药（五）抗菌药物的给药方案设计明确致

9、病病原体的前提下主要考虑给药剂量和给药间隔两因素结合抗菌药物的性质、药效学和药动学特点以及患者本身的生理病理特点（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案衡量抗菌药物抗菌活性，目前通用的指标是体外测定最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度，它也是判断耐药非常重要的参数。但是MIC (或MBC)仅是从浓度上反映抗菌活性，只能说明药物对相应的病原菌的作用强弱，没有包括时间的因素，不能说明药物杀菌活性的持续时间、杀菌率和能否通过提高浓度来增强杀菌活性，也不能说明抗菌药物是否有抗菌药后效应(PAE)。 抗菌药后效应（PAE) 系指细菌与抗菌药短暂接触，当抗菌药被清除后，细菌生长受到持续抑制的效

10、应。 在抗菌药物的药物动力学参数：Cmax、AUC024 抗菌药物PK/ PD 综合参数：AUC0-t/MIC(AUIC）血清抑菌浓度-时间曲线下面积Cmax/MICAUC0-tMIC药-时曲线图中MIC以上的AUC部分TMIC给药后血药浓度大于MIC的持续时间 药物动力学-药效学相关性模式图 根据其PK/PD特征，抗菌药物可分为： 浓度依赖型抗菌药物时间依赖型抗菌药物 抗菌药物分类PK/PD参数相关药物浓度依赖型AUC024/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、酮内酯时间依赖型短PAETMIC-内酰胺类，大环内酯类、克林霉素、碳青霉烯类、氨曲南、恶唑烷酮类、氟

11、胞嘧啶长PAEAUC024/MIC阿奇霉素、四环素、万古霉素、氟康唑、替考拉林表13-1 抗菌药物的PK/PD分类 1浓度依赖型抗菌药物 药物浓度愈高，抗菌活性愈强有较长抗菌药后效应 （PAE）抗菌效果主要与其血清浓度有关评价疗效参数：Cmax/MIC和AUC024 /MIC（即AUIC）， AUC024 /MIC在免疫健全患者至少要求2530，免疫抑制患者要求100； Cmax/MIC要求达810倍 临床应用该类药物时应注意保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少 氨基糖苷类一日一次给药的原因：本类药物属于浓度依赖型，杀菌活性和临床疗效与Cmax/MIC和AUC024/MI

12、C（即AUIC）密切相关，PK/PD评价参数用Cmax/MIC 。只有将日剂量集中一次使用，才有可能达到较理想的Cmax/MIC ，因此，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效。氨基糖苷类药物通常对革兰阴性菌产生较长的PAE。利用PAE可在原剂量或适当增加剂量的前提下，适当延长给药间隔；也可在保持给药间隔不变的情况下适当减少用药剂量。但临床使用时，要关闭或尽量缩小“突变选择窗”。突变选择窗（MSW) 是以防突变浓度(MPC)为上界、MIC为下界的浓度范围。 防突变浓度（MPC）是指突变的发生频率是10-710-8，接种菌量为1010CFU的琼脂上应用稀释法测定药敏，在

13、此数量级细菌与抗生素孵育不出现菌落生长的抗生素浓度。 本类药物有首剂效应(FEE)一日一次的给药方案可降低肾毒性和耳毒性。但氨基糖苷类一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者 。即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀灭，当未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素时，杀菌效果明显降低。 2时间依赖型抗菌药物 在一定范围内药物浓度与抗菌活性有关药物浓度超过MIC45倍以上，杀菌活性不增加，疗效主要取决于药物浓度超过MIC的时间分为无明显PAE的时间依赖型和有明显PAE的时间依赖型（1）无明显PAE的时间

14、依赖型抗菌药物药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖关键药物浓度在MIC以上的时间应用时尽量延长TMIC老一代大环内酯类、林可霉素类、利奈唑胺等（2）有明显PAE的时间依赖型抗菌药物主要评价指标AUC/ MIC目标延长药物接触时间，允许药物浓度在相当大时间区间低于MIC新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等联合使用抗菌药物 抗菌药物按其作用性质可分为四大类：第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等第二类为静止期杀菌剂(对繁殖期和静止期细菌均具杀灭作用)如氨基糖苷类、多粘菌素类等第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等第四类为慢效抑菌剂如磺胺类药物、环丝氨

15、酸等。第一类与第二类合用常可获得协同作用，这是由于细菌细胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入菌体内作用于靶位。第三类与第一类药物合用时有导致后者活性减弱的可能，这是由于第三类药物可迅速抑制细菌蛋白质的合成，使细菌基本处于静止状态。第三类与第二类合用可获得相加或协同作用。第三类与第四类合用常可获得相加作用。第四类对第一类的抗菌活性无明显影响，合用有时可获得相加作用。联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用也有重要影响。 目前PAE与MIC和MBC一起作为联合用药合理性的指标。判定标准为：两药联合的PAE值比单用的PAE之和延长1h为协同大致相等为相加与单用PAE较大值相近为无关比单用较小值还小

16、为拮抗（二）缩短选择期或选择性压力的持续时间抗生素药物的选择及其用药方案的制订，不仅要考虑药物的临床疗效，而且要考虑减少耐药菌株的选择和扩散。对于具有不同PK/PD特点的抗生素必须执行不同的给药方案，以缩短耐药菌株的“选择期” 。所谓选择期，就是体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。在抗生素浓度-时间曲线上，低于MIC的曲线下面积即为“选择性压力”。抗菌活性低且半衰期长的抗生素，较活性高而半衰期短(体内清除快)的抗生素的选择性压力大 。（三）关闭或缩小“突变选择窗”防突变浓度(MPC)是防止耐药突变菌株被选择所需的最低抗菌药物浓度，或是抗菌药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点。突变选择窗(

17、MSW)表示可产生耐药菌株的范围，MSW越宽越可能筛选出耐药菌株，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性就越小。如果药物的浓度仅仅大于MIC，则容易选择耐药菌株。因此，为了防止耐药菌株的产生，在选择药物时，应选择药物浓度既高于MIC，又高于MPC的药物，这样就可关闭MSW，既能杀灭细菌，又能防止细菌耐药。 氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍1.药物动力学的剂量设计方法（1）首先计算消除速率常数 根据消除速率常数与肌酐清除率的关系式计算消除速率常数。 k = 0.00293Clcr + 0.014 （13-18）（2）计算表观分布容积 当患者没有可引起表观分布容积改变的疾病时，体重正常患者的表观分布容

18、积为0.26L/kg。若患者的体重超出理想体重30%以上，则用下式计算表观分布容积 V=0.26IBW+0.4(TBW-IBW) （13-19) 式中，IBW为理想体重（kg），TBW为实际的总体重（kg）当患者摄入过量液体或有腹水时，则用下式计算表观分布容积 V=(0.26DBW)+(TBW-DBW) （13-20） 式中，DBW为患者干体重（kg），TBW为实际的总体重（kg）还有其它因素会影响药物的表观分布容积，如囊肿性纤维化患者的表观分布容积为0.35kg/L。（3）选择合适的药物动力学模型及公式 通常用单室模型进行计算，以30min或1h静脉滴注。当肌酐清除率30ml/min，用静脉

19、滴注公式计算。当肌酐清除率30ml/min，用静脉注射公式计算峰浓度。（4）选择稳态血药浓度 根据感染部位、严重程度及感染细菌选择稳态浓度。常规剂量时：稳态峰浓度严重感染庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为810g/ml，阿米卡星为2530g/ml。中度感染庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为57g/ml，阿米卡星为1525g/ml。敏感菌引起的泌尿道感染，或与青霉素或其它抗生素协同应用治疗革兰阳性菌引起的感染（如感染性心内膜炎）时庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为3g/ml5g/ml，阿米卡星为1215g/ml。稳态谷浓度：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星小于2g/ml，阿米卡星小于57g/ml。延长给药间隔的

20、给药方案：稳态峰浓度：严重感染2030g/ml。稳态谷浓度：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星小于1g/ml。（5）计算给药剂量根据患者的肾功能，按相应的公式计算给药剂量。（6）必要时，计算负荷剂量2Hull-Sarubbi列线图法当患者没有可引起表观分布容积改变的疾病时，则可用简单的列线图处理具有标准表观分布容积的患者 。当患者的体重超过理想体重30%以上时，应使用调整后的体重（ABW，ABW=IBW+0.4TBW-IBW）计算。 氨基糖苷类常用负荷剂量（mg/kg）希望的血药峰浓度（g/ml）庆大霉素妥布霉素萘替米星1.52.0410阿米卡星卡那霉素5.07.51530表13-2 氨基糖苷类的剂

21、量图Clcr（ml/min）估算的消除半衰期（h）8h（%）12h（%）24h（%）902390903.184803.48091703.97688604.57184505.36579406.5577292308.4486386259.94357812011.93750751713.63346701515927376110*20.42434567*25.91928475*31.51623412*46.81116300*69.381121所需维持剂量相当于负荷剂量的百分比表13-3 由所选择的给药间隔时间确定（1）首先计算患者肌酐清除率 男性 女性（2）选择期望的稳态血药

22、浓度（3）据表13-2选择负荷剂量（4）确定估算的消除半衰期、维持剂量、给药间隔时间3Harford列线图法（适用于延长给药间隔时间的给药方案）肾功能正常患者的延长给药间隔时间的给药方案为：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为4mg/kg7 mg/kg，阿米卡星为11mg/kg20 mg/kg。对于肾功能减退患者的延长给药间隔时间的给药方案可应用Harford列线图法，剂量为7mg/kg（见表13-4）。计算的Clcr（ml/min）初始给药间隔时间60q24h4059q36h2039q48h20监测系列药物浓度，当1g/ml时给予下一个剂量q24hq36hq48h表13-4 延长给药间隔时间的氨基

23、糖苷类的Harford列线图（1）首先按表中初始给药间隔时间给予7mg/kg庆大霉素或妥布霉素。（2）获得给药后614h的一定时间的血药浓度（第一个剂量的数据最佳）。（3）根据列线图区域改变给药间隔时间，高于q48h的区域，则监测系列药物浓度，当1g/ml时给予下一个剂量。首先计算患者肌酐清除率 男性 女性根据表13-4计算初始剂量及给药间隔时间应用血药浓度监测确定给药间隔时间（一）肾功能不全患者的给药方案调整根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案Wagner法Giusti-Hayton法 Ritschel一点法与重复一点法三、特殊生理和病理状况下给药方案调整（一）根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案肌酐清除率（Clcr）反映肾功能 成年男性Clcr肾功能正常100120ml/min肾功能轻度减退5080 ml/min肾功能中度减退1050 ml/min严重减退Clcr k时(13-3)(13-4)当吸收很快时静脉注射负荷剂量血管外给药单剂量给药稳态最低血药浓度1*由于，若值较大时，（二）双室模型静注(13-5)道德经为之于未有，治之于未乱。合抱之木，生于毫末；九层之台，起