二甲双胍格华止型糖尿病的基础用药-PPT课件

1、二甲双胍(格华止)2型糖尿病的基础用药中日友好医院 杨文英教授Zimmet et al. Diab Med 2019;20:693702.20192025年全球糖尿病患病率迅速增长全世界患病率2019: 1.89 亿2025: 3.24 亿增长 72%25.0M39.7M59%10.4M19.7M88%38.2M44.2M16%81.8M156.1M91%13.6M26.9M98%18.2M35.9M97%1.1M1.7M59% 2型糖尿病的危害-慢性并发症1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fon

2、g DS, et al. Diabetes Care 2019; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2019; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellit

3、us. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 2019. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 2019. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2019; 26 (Suppl. 1):S78S79.糖尿病视网膜病变成人失明的首要原因1,2糖尿病肾病终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病卒

4、中心血管死亡率和卒中率增加24倍5糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件62型糖尿病的治疗指南2019年新版中国指南口服降糖药治疗流程:二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药中华内分泌代谢杂志.2019；24（2）：2a1-22.饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素3个月后HbA1c6.5%3个月后HbA1c6.5%超重/肥胖患者（BMI24）饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素3个

5、月后HbA1c6.5%非超重患者（BMI24）2019ADA/EASD糖尿病管理共识：新诊断患者的第一步治疗,并贯穿始终一经诊断：生活方式干预+二甲双胍生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素第二步第一步第三步生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮无低血糖水肿/CHF骨质流失生活方式干预+二甲双胍+GLP-1激动剂b无低血糖体重下降恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素首选：充分验证的核心治疗注：每次就诊时强调生活方式干预，且每3个月检测1次HbA1c，直至HbA1c7%，其后至少每6个月检测

6、1次。如果HbA1c7%应该改变干预方式。a 除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物。 b缺乏明确的安全性临床资料。DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:111.次选：尚未充分验证的治疗二甲双胍作为基础用药,多种药物联合使用2型糖尿病的发病机制Michael Stumvoll,et al.Lancet 2019; 365: 133346.糖输出胰岛素糖尿病基因脂肪因子炎症高血糖游离脂肪酸其它因素细胞功能障碍糖摄取脂肪分解胰岛素抵抗脂肪酸血糖治疗2型糖尿病的关键因素纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后体重的控制防治

7、并发症胰岛素抵抗; Ins分泌功能降低(约54%)胰岛素抵抗; Ins分泌功能正常(约29%)胰岛素敏感;Ins分泌功能正常(约1%)胰岛素敏感;Ins分泌功能降低(约16%)新发2型糖尿病:胰岛素抵抗广泛存在Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.圣安东尼心脏研究 n=195/1,734 83%胰岛素抵抗和胰岛素分泌的关系脂肪细胞脉管系统 肥胖 脂肪因子游离脂肪酸炎症胰岛素抵抗胰岛细胞功能代偿细胞功能衰竭 正常 提高 下降细胞分泌胰岛素 正常 正常或糖耐量异常 糖尿病血糖格华止的治疗机制:针对2型糖尿病的病理生理DeFronzo RA.

8、 Br J Diabetes Vasc Dis 2019; 3 Suppl 1: S24-S40高血糖胰腺肝脏肌肉胰岛素分泌受损-+二甲双胍提高葡萄糖输出降低葡萄糖摄入格华止-有效改善胰岛素抵抗010203040Wu1990Shepherd1994Hother-Nielsen1989Jepessen1994Inzucchi2019DeFronzo1991Prager1986Reaven1992Johnson1993Nosadini 1987胰岛素介导的机体葡萄糖摄取增加量%Groop1989Riccio1991McIntyre199115%20%25%30%40%DeFronzo RA. Br

9、 J Diabetes Vasc Dis 2019; 3 Suppl 1: S24-S40治疗2型糖尿病的关键因素纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后体重的控制防治并发症血糖控制目标IDF亚太区指南:HbA1c6.5ADA 2019年诊疗标准:HbA1c7.0（如无明显低血糖则尽量降至正常 6%）2019版中国2型糖尿病诊治指南:HbA1c6.5Asian Pacific Recommendations 4th Edition 2019Diabetologia (2019) 51:811.中华内分泌代谢杂志.2019；24（2）：2a1-22.控制空腹血糖+餐后血糖

10、推动HbA1C治疗达标6.5%良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.17.07.0非空腹4.4-8.010.010.0HbA1c(%)6.56.5-7.57.5血糖控制目标及状态分类中华内分泌代谢杂志.2019；24（2）：2a1-22.肝脏胰岛素抵抗：肝糖输出增加致空腹高血糖DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.2 mg/kg/min正常胰岛素作用：抑制肝糖输出2.5 mg/kg/min胰岛素作用受损：肝糖输出抑制不充分 产生 产生肝脏脂肪增加正常2型糖尿病血糖5 mmol/L(90 mg/dL)血糖10 mmol/L(180 mg/dL)空腹

11、高血糖：肝糖产生增加DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.空腹血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血浆葡萄糖(mg/dL)对照T2DMr=0.847P0.001肝糖产生(mg/kg min)0100200300101505078Mitrakou A et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.葡萄糖产生速度g/5 h 胰岛素不能有效抑制肝糖产生导致餐时胰岛素需求增加葡萄糖餐后肝糖输出未被抑制：餐后血糖升高的原因之一葡萄糖消失速度10050075正常糖尿病其它组织尿液正常糖尿病肝糖产生100500来自于口服葡萄糖的葡萄糖量*20P0.0

12、01P0.0175989618首先控制空腹血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”控制空腹血糖，餐后血糖绝对值下降正常人糖尿病 (未治疗)时间(h)血浆葡萄糖(mg/dL)4003002001000201510 5 0血浆葡萄糖(mmol/L)66101418222进餐进餐进餐糖尿病(降低空腹血糖后)Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239格华止降糖机制全面，疗效有保证 Fry F, et al. Metabolism. 2019;46(2):227-233.DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol

13、Metab. 1991;73(6):1294-1301. Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2019;137(1):25-33.Kirpichnikov D, et al.InMolecular andCellBiologyofType2Diabetes anditsComplications. 2019;14:161163二甲双胍减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平改善胰岛素敏感性改善细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡葡萄糖利用降低游离脂 肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低

14、血糖格华止-有效的降糖效用干预措施预期HbA1c降低(%)生活方式(降低体重和增加活动)1-2 二甲双胍1-2 胰岛素1.5-3.5 磺脲类1-2 格列奈类0.5-1.5 噻唑烷二酮类0.5-1.4胰高血糖素样肽1类似物0.5-1.0 -糖苷酶抑制剂0.5-0.8普兰林肽0.5-1.0DPP-4抑制剂0.5-0.8DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:111.格华止有效控制空腹血糖 Garber AJ. Am J Med 2019; 102: 491-7.格华止每日剂量(11周)500(n=73)1000(n=73) 1500(n=76)

15、2000(n=73)*-27-39-49-86-100-80-60-40-200 2500(n=72)-70平均空腹血糖较基线时降低（mg/dL）*P=0.054， P0.01， P0.0012000mg与2500mg相比，P=0.1格华止控制餐后血糖疗效显著 口服葡萄糖安慰剂二甲双胍0 60 120 180 240 300时间（分）16141210864血糖浓度（mmol/l）12.29.9P0.04Fry F, et al. Metabolism. 2019;46(2):227-233.5小时平均血糖值治疗2型糖尿病的关键因素纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后

16、体重的控制防治并发症中心性肥胖与T2DM的发病风险密切相关Carey VJ, et al. Am J Epidemiol 2019;145:6149. 96.37654320T2DM的相对发病风险腰围(cm)Nurses 健康研究N= 43,581肥胖是导致糖尿病相关死亡增加的独立危险因素Yan et al. JAMA .2019;295:1908.心血管风险等级糖尿病死亡的风险 (危害比)1001010.1低风险轻-中度风险中度风险中-高度风险高度风险BMI分级：正常体重(BMI18.5-24.9kg/m2)超重(BMI25-29.9kg/m2)N=17,643肥胖(BMI=30kg/m2)

17、ACCORD研究显示，强化降糖过程中体重增加可能是导致强化治疗死亡率提高的原因之一Dluhy RG, et al. N Engl J Med 2019;358:2630-3.结果（强化 vs. 标准）ACCORDADVANCE研究结束时的中位HbA1c6.4 vs. 7.56.4 vs. 7.0死亡 全因死亡（%） 心血管死亡（%）5.0 vs. 4.02.6 vs. 1.88.9 vs. 9.64.5 vs. 5.2非致死性心梗（%）3.6 vs. 4.62.7 vs. 2.8非致死性卒中（%）1.3 vs. 1.23.8 vs. 3.8主要的需要治疗的低血糖事件(ACCORD)，严重低血糖

18、(ADVANCE)（%/年）3.1 vs. 1.00.7 vs. 0.4体重增加（kg）3.5 vs. 0.40.0 vs. -1.0目前吸烟（%）10 vs. 108 vs. 8 P0.05治疗过程中的体重增加同样值得关注！Shari Bolen, MD, et al. Ann Intern Med. 2019;147:386-399.降糖药物中仅有二甲双胍不会增加体重降糖药物与体重变化有利于第一个药物不利于第一个药物合并效应(95%CI)研究数(人数)-2 -1 0 1 2 3 4 5体重（Kg）的权重平均差SU vs. Met(RCTs24周)Met+SU vs. MetSU vs. M

19、et(RCTs24周)TZD vs. MetSU vs.阿卡波糖TZD vs. SUSU vs. Met+SUSU vs. 瑞格列奈3.5(3.0-4.0) 4(538)2.4(1.1-3.6) 9(1871)1.9(1.4-2.4) 8(1374)1.9(0.5-3.3) 6(2143)1.9(0.2-4.0) 5(397)1.1(-0.9至3.1) 3(368)0.05(-0.5至0.6) 5(1011)0.03(-1.0至1.0) 10(2019)治疗2型糖尿病的关键因素纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后体重的控制防治并发症2型糖尿病的常见并发症大血管病变微

20、血管病变脑血管疾病10.2%心血管疾病25.3%肾脏疾病20.9%周围神经病变41.5%周围血管病变10.6%视网膜病变33.1%Varadhar L et al. ADA Scientific Sessions 2019 .Abstract Number: 1170-P 强化血糖控制：有效降低糖尿病血管并发症Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405412.心肌梗死微血管并发症每1000人年发生率20406080567891011平均HbA1c (%)00正常水平心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因Brea E. et al. Drabeces Care. 2000；23：1119-1123N=5818 随访10年总死亡病例 n=2328(974/2328)格华止保护大小血管的作用机制大血管机制小血管机制脂肪过多胰岛素抵抗纤维蛋白溶解斑块脂质的沉积改善血脂谱氧化应激炎症改善内皮功能AGE高血糖（糖毒性）改善毛细血管/微循环功能Bailey CJ, et sl.Metformin:The Gold Standard. A Scientific Handbook:P136.英国前瞻