健择治疗NSCLC的里程碑临床-共51页课件

1、健择在局部晚期或转移性非小细胞肺癌治疗中的里程碑临床早期与晚期NSCLC的化疗IIIB-IV期可手术的I-III期不可手术的I-III期一线PS 0-1PS 2老年辅助化疗/术后序贯/同步放化疗二线诱导化疗/术前三线过去的二十年中，晚期NSCLC全身治疗进展新药的应用一线治疗更好的定义 (包括维持治疗)老年患者的特定治疗PS 2患者的特定治疗二线的标准治疗三线治疗的证据健择是一种合成嘧啶类似物属于抗代谢类药物去氧胞嘧啶核苷 经修饰的盐酸双氟去氧胞嘧啶核苷 健择通过抑制DNA合成及自增强机制起效DNA合成抑制吉西他滨-三磷酸盐渗入到DNA抑制DNA链的继续延长 (隐蔽链中止)自增强作用增加吉西他

2、滨-三磷酸盐的形成减少吉西他滨的清除健择单药耐受性良好WHO 分级(%)034中性白细胞7062血红蛋白4340血小板8720碱性磷酸酶721.60谷丙转氨酶7000谷草转氨酶7700胆红素9800血尿素氮9300脱发9730恶心/呕吐45110神经听觉9800呼吸困难7646Manegold et al. Ann Oncol 8:525-529, 2019.晚期NSCLC一线治疗概览PS 0-1健择 /顺铂两药方案健择 /卡铂两药方案关键的荟萃分析健择维持治疗PS 2健择用于体力状态不佳的患者老年健择用于70岁健择 /顺铂两药方案健择 /顺铂治疗有效且临床给药剂量与给药方案较灵活研究方案健择

3、 mg/m / 顺铂 mg/mORR(%)TTP(月)MS(月)1-YS(%)Sandler 20001000 d1, 8, 15 /100 d1 q4w345.69.139Schiller 20191000 d1, 8, 15 /100 d1 q4w214.28.136Crin 20191000 d1, 8, 15 /100 d2 q4w385.08.633Melo 20191000 d1, 8, 15 /100 d15 q4w48.4n.r.9.6n.r.Cardenal 20191250 d1, 8 /100 d1 q3w40.66.98.732Reck 20091250 d1, 8 /

4、 80 d1 q3w206.113.1n.r.Scagliotti 20191250 d1, 8 / 75 d1 q3w285.110.341.9Scagliotti 20191250 d1, 8 / 70 d2 q3w305.39.837Alberola 20191250 d1, 8 / 100 d1 q3w426.39.338健择 /顺铂分次给药有效且相比健择 /卡铂因毒性引起的住院事件更少Blackhall et al., JTO 2, 8 (Suppl4), 338 (Abstr. B2-06), 2019.健择：1250 mg/m d1, 8 顺铂：35 mg /m d1, 8；卡铂

5、：AUC 5, d1健择/顺铂n=199健择/卡铂n=199P值给药周期数603614因毒性而住院的天数952470.034因化疗而住院天数4968NS因任何原因而住院天数3945170.074因非治疗相关原因而住院的天数250202NS静脉给予抗生素的天数961130.593需要至少1次输血患者的比例需要至少1次输注血小板的患者比例35%5%56%22%0.0010.001健择 /顺铂引起的恶心和神经毒性多于健择/卡铂 (p=0.02, 0.03)健择 /卡铂引起的皮疹多于健择/顺铂 (p=0.007)健择 /顺铂的缓解率显著高于顺铂单药Sandler et al J Clin Oncol

6、18:122-130, 2000.顺铂组n=262健择顺铂组n=260P值完全缓解 (%)0.41.2部分缓解 (%)10.729.2总缓解率 (%)11.130.40.0001稳定率 (%)42.437进展率 (%)32.814.6无法评估 (%)6.57.7健择 /顺铂的PFS/OS显著长于顺铂单药无进展生存期 (PFS)总生存期 (OS)Sandler et al J Clin Oncol 18:122-130, 2000.健择 /顺铂的TTP和RR显著优于依托泊苷/顺铂 MS 1yr-SGC 8.7月 32% CE 7.2月 26%P=n.s. MTTP RR GC 6.9月 40.6

7、%CE 4.3月 21.9%p=0.01Cardenal et al, J Clin Oncol 17:12-18, 2019.至肿瘤进展时间 (TTP)总生存期 (OS)健择 /顺铂的缓解率显著高于相比MICCrino et al, J Clin Oncol 17: 3522-3530, 2019.健择/顺铂组n=155MIC组n=152P值完全缓解 (%)11部分缓解 (%)3725总缓解率 (%)38260.02995%CI31-4619-33稳定率 (%)4045进展率 (%)2229MIC=丝裂霉素、顺铂、异环磷酰胺方案ECOG 1594：健择 /顺铂方案的TTP时间显著长于其他方案

8、紫杉醇/顺铂健择/顺铂多西他赛/顺铂紫杉醇/卡铂剂量 (mg/m2)135 (24h)/751000 (1,8,15)/10075/75225/AUC6方案Q3wQ4wQ3wQ3wN288288289290ORR (%)21.322.017.316.3MST (月)7.88.17.48.1TTP (月)3.44.2*3.73.11YS (%)31363134*p = 0.001Schiller et al., NEJM, 346:2, 92-98, 2019.健择 /卡铂两药方案健择 /卡铂耐受性明显好于MIC，且生存期有一定的优势G/CarboMICMS10月7.6月 1-Y-S 40%30

9、% HR: 0.76;95%CI 0.61-0.93; p=0.08Rudd et al. J Clin Oncol 23, 142-53, 2019.健择/卡铂MICNN=197N=201/202过敏反应0/1/2/3/493/5/1/1/097/2/1/0/0恶心0/1/2/3/436/37/22/5/023/35/29/12/1呕吐0/1/2/3/464/20/12/3/145/26/19/8/2脱发0/1/2/358/36/6/117/26/48/9皮疹0/1/2/3/479/14/7/1/094/3/2/0/0所有组间比较，Mann-Whitney P0.05MIC=丝裂霉素、顺铂、

10、异环磷酰胺方案健择 /卡铂对MIC方案的生存优势与年龄、性别、PS、分期、组织学类型无关Rudd et al. J Clin Oncol 23, 142-53, 2019.关键的荟萃分析2019年荟萃分析：研究设计亚组1第1或2代含铂化疗方案5项研究 (1752例患者)亚组2第3代含铂化疗方案8项研究 (2804例患者)主要分析所有以铂类为基础的化疗方案比较 (13项研究, 4556例患者)Le Chevalier et al Lung Cancer, 47, 69-80, 2019.2019荟萃分析：入组研究一览 (13项研究)160/159GC/PCVan Meerbeeck 201946

11、/46GCb/VCThomas 2019288/288/289/288GC/PC/DC/PCbSchiller 2019205/201/201GC/PCb/VCScagliotti 2019260/262GC/CSandler 2000212/210GCb/MICRudd 201962/62/63GC/VC/MVCMelo 2019125/125GC/VCGridelli 2019184/184GCb/MIC or MVCDanson 2019155/152GC/MICCrino 201960/60GC/VCComella 200035/41GC/VCChang 201969/64GC/ECC

12、ardenal 2019病例数方案研究Le Chevalier et al Lung Cancer, 47, 69-80, 2019.荟萃分析结果：健择 /铂类方案的PFS与OS显著长于其他含铂方案无进展生存期 (PFS)总生存期 (OS)5.1月 vs. 4.4月9.0月 vs. 8.2月Le Chevalier et al Lung Cancer, 47, 69-80, 2019.终点指标：OS或其他？PD率比RR率更接近MST，可考虑为晚期NSCLC 期临床试验的主要重点指标Sekine et al. Ann Oncol 2019ORR和OS紧密相关，可作为晚期NSCLC有效的替代指标B

13、ruzzi et al (Abst. 7548)第三代药物和铂两药联用可改善晚期NSCLC的ORR和OSAzim et al (Abst. 7580)2019年荟萃分析研究背景Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.Docetaxel (D) Gemcitabine (G)Paclitaxel (P) Vinorelbine (V)通过ORR和PD两个指标评价和铂联用的两药方案在晚期NSCLC一线化疗中的活性2019年荟萃分析研究设计Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology

14、2019,2(8):S339.4 项荟萃分析8 组对照18 个随机临床研究48 项数据比较6671 例患者2019年荟萃分析研究设计Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.AuthorReferenceRegimen (# patients)Comella PJ Clin Oncol 2000G-Cis (60) vs V-Cis (60)Georgoulias VLancet 2000G-D (201) vs V-Cis (205)Kelly KJ Clin Oncol 2019V-Cis (202) vs Cb-P

15、 (206)Kosmidis PJ Clin Oncol 2019G-P (241) vs Cb-P (238)Chen YMAnn Oncol 2019G-P (45) vs Cb-P (45)Scagliotti GVJ Clin Oncol 2019G-Cis (205) vs V-Cis (203) vs Cb-P (204)Schiller JHNEJM 2019G-Cis (288) vs D-Cis (289) vs P-Cis (288) vs Cb-P (290)Fossella FJ Clin Oncol 2019V-Cis (404) vs D-Cis (408) vs

16、D-Cb (406)Gebbia VLung Cancer 2019G-Cis (138) vs V-Cis (140)Smit EFJ Clin Oncol 2019G-Cis (152) vs P-Cis (151) vs G-P (155)Stathopoulos GPAnn Oncol 2019V-P (175) vs Cb-P (185)Douillard JYAnn Oncol 2019D-Cis (115) vs V-Cis (118)Georgoulias VJ Clin Oncol 2019G-D (209) vs V-Cis (204)Lilenbaum RAnn Onco

17、l 2019G-V (82) vs Cb-P (83)Martoni AEur J Cancer 2019G-Cis (135) vs V-Cis (137)Pujol JLAnn Oncol 2019G-D (155) vs V-Cis (156)Tan EHLung Cancer 2019G-V (157) vs Cb-V (159)Thomas PLung Cancer 2019G-Cb (49) vs V-Cis (46)Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.2019年荟萃分析18项临床试验一览表2019年荟

18、萃分析研究结果（PD）健择多烯紫杉醇紫杉醇长春瑞滨Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.2019年荟萃分析研究结论（疾病进展风险）Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.含健择方案含多烯紫杉醇方案含长春瑞滨方案含紫杉醇方案疾病进展风险14%7%6%21%p值0.0160.28NS0.0045晚期NSCLC一线治疗方案选择： 含健择方案显著降低疾病进展风险达14% 含紫杉醇方案显著增加疾病进展风险达21%健择能减少马上进展的风险，且有显著性意义

19、，但紫杉醇方案似乎更多见马上进展的事件健择联合铂类的两药方案应成为晚期NSCLC的标准方案Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.2019年荟萃分析研究结论一线给予健择 /铂类方案有助于患者在二线治疗中得到更好的疗效Weiss et al. Ann Oncol 18, 453-460, 2019.III期大样本证实健择治疗鳞癌和非鳞癌获益同样明显Scagliotti GV, et al, J Clin Oncol. 2019; 26(21):3543-51SquamousN863 ， IIIB / IV期NSCLC一线

20、治疗 健择紫杉醇健择卡铂紫杉醇卡铂随机分组样本数1135例IIIB / IV期的病人主要研究终点：生存期J. Treat et al. Journal of Thoracic Cancer. 2019 Vol 3 No. 11, Supplement 4NSCLC的病理分型不影响健择和紫杉醇的疗效202例鳞癌；555例腺癌；45例大细胞癌；333例其他主要研究终点：生存期J. Treat et al. Journal of Thoracic Cancer. 2019 Vol 3 No. 11, Supplement 4NSCLC的病理分型不影响健择和紫杉醇的疗效202例鳞癌；555例腺癌；45

21、例大细胞癌；333例其他腺癌鳞癌p值缓解率（ORR)28%35%0.04mTTP(月)4.95NSmOS(月)8.79.5NS健择单药的维持治疗晚期NSCLC健择的维持治疗研究Brodowicz et al. Lung Cancer 52: 155-163, 2019.入组4周期健择 /顺铂疗效评估获得CR、PR、SD的患者进入随机分组BSC放疗除外健择 1250mg/m2 (d1,8, q3w)直到PD+BSC；放疗除外健择 /顺铂一线化疗获益患者以健择单药维持治疗显著延长TTPGem6.6月BSC5.0月P0.001Gem3.6月BSC2.0月P0.001研究全程的TTP维持治疗阶段的TT

22、PBrodowicz et al. Lung Cancer 52: 155-163, 2019.健择单药治疗体力状态不佳的患者 (PS 2)晚期NSCLC一线化疗PS 2患者的治疗：欧洲共识单药治疗可能是理想的选择可替代的方案有以卡铂或低剂量顺铂为基础的两药化疗Gridelli et al. Ann Oncol 15, 419-426, 2019.相比BSC，接受健择单药+BSC治疗的患者生活质量更好，能减少疾病相关症状Anderson et al. Br J Cancer 83: 447-453, 2000.Emotional Function (Subscale)=情感功能 (亚量表)Pa

23、in (symptom scale)=疼痛 (症状量表)Dyspnoea (symptom scale)=呼吸困难 (症状量表)Chest Pain=胸痛Cough=咳嗽Fatigue=乏力Role Function (symptom scale)=角色功能 (症状量表)Hair loss=脱发Shoulder=肩部健择单药与顺铂/依托泊苷疗效相当，耐受性更好欧洲*中国台湾*健择 顺铂/依托泊苷健择 顺铂/依托泊苷PR (%)12 (18.2)11 (15.3)5 (19.2)5 (20.8)95% CI(9.8 - 30)(7.9 - 25.7)(8.3 - 30.1)(9.5 - 32.1

24、)Median TTP4.2月4.9月8.7月8.5月95% CI(2.9 - 5.6)(3.2 - 5.8)-p = nsp = nsMS6.6月7.6月9.2月12月95% CI(4.9 - 7.1)(5.6 - 9.6)-p = nsp = ns*Manegold et al., Ann Oncol 8, 525-529, 2019.*Perng et al., J Clin Oncol 15, 2097-2102, 2019.健择单药治疗PS 2患者与健择 /卡铂疗效相当耐受性更好MSTTP1yrSGem4.8月3月18%Gem/Carbo6.7月4月20%p-valuen.s.n.s

25、.n.s生存期Kosmidis et al J Thorac Oncol 2, 135-140, 2019.第二周期健择健择/卡铂P一般感受64651.0疼痛67530.49咳嗽61591.0乏力55610.75呼吸困难63550.70厌食46610.48体重减轻71641.0第四周期健择健择/卡铂P一般感受52410.53疼痛43501.0咳嗽69711.0乏力58501.0呼吸困难75330.24厌食671000.46体重减轻71250.24临床获益率 (%)健择单药治疗老年患者 (70岁)晚期NSCLC一线化疗老年患者的治疗：欧洲共识非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗单药 (健择 、长春瑞滨、紫杉醇)治疗对于合适患者，可考虑使用铂类为基础的化疗方案支持性治疗仍然是不适合接受较大强度治疗患者的重要选择Gridelli et al. JCO 23, 3125-3137 , 2019.健择单药是老年患者极具有价值的治疗选择年龄 (岁)6565p值缓解情况n.s.CR1 %2 %PR15 %22 %III期18 %17 %n.s.IV期13 %37 %.001男性14 %22 %n.s.女性21 %30 %n.s.缓解持续时间n.s.中位11月7月范围3 17月4 27月中位生存期8月9月n.s.1年生存率27 %