天然产物Mollisin的全合成分析

1、广州中医药大学2013-2014学年第二学期课程作业课程名称：药物合成学课程代码：10308094开课院系：中药学院作业形式：读书报告学生姓名：戚坤芳 专业：药学学号： 2012038061评 分：天然产物Mollisin的全合成分析MollisinIntroduction化合物类型及来源：萘醌类化合物，首次发现于1956年，从栗属植物中 提取的一种天然产物，具有有多种抗真菌蛋白活性，例如对于杨树的 Dothichiza populea病症有很好疗效，对于HIV- 1反转录酶活性具有抑制作 用，甚至还有抗肿瘤作用。单元结构：一个萘结构、一个氯乙酮、两个甲基、一个羟基。药理活性：其萘醌类结构具有

2、抑制蛋白酶活性的作用，对HIV、肿瘤相关的酶均有抑制作用，但其具体明确的作用原理，目前还不清楚。研究现状:该化合物自从1956年首次发现以来一直有很多团队在研究， 并取得了一些成果，但尽管该化合物结构非常简单，但直到本论文之前还没 有成功合成的报道。阅读文献：Sonja Schwolow, Horst Kunz, Joachim Rheinheimer, and Till Opatz.Total Synthesis of theAntifungal Natural Product MollisinJ.EurJOC, 201301088, 10.1002/ejoc:6519-6524Scheme

3、lRetro-synthetic analysis （最后证明，由此方案逆合成方法所推得的正向合成根据逆合成分析的方法进行逆向的合成策略的推断，通过对目标化合物的考察（如上图所示）方法并不能成功的全合成Mollisin，但对于我们来说还是有借鉴意义）（1）第一刀，将Mollisin的萘醌母体切开，得到一个苯环结构和一个不饱和 醛结构。考虑到Mollisin结构比较简单，只能从此处入手。（2）第二刀，将得到的苯环侧链切掉，得到了两个结构简单的化合物。在正合 成分析时，可直接用傅克酰化反应直接还原。两个化合物可以在市场买到， 故逆合成分析停止。Synthesis of MollisinCHCEOM

4、elJMgJHF 2)C12HCCOC1,THFA1C1N1C1,18OC（1）a反应步骤是进行傅克酰基化反应，在苯环上引入酰氯，但产率很低，只 有15%(2) b反应的初衷是想一次性合成萘醌母体，但实际上，在路易斯酸催化180C 反应的时候，并不能得到目标产物Mollisin，证明该正向全合成路线是 错误的。Scheme2我们由于Mollisin结构相对来说很简单，在此就不再进行逆合成分析了 直接来分析原文献正合成的步骤，这部分正是该文献的精彩之处！该全合成是以2,6-二甲基毗喃-4酮为原料，经过一系列反应最终的到目标 产物Mollisin，以下是对每一步反应的分析。1、反应c是用Ba(OH

5、)引诱2,6-二甲基毗喃-4酮开环，同时在以Ba2+水解形成 的螯合物为媒介和HCl的作用下，生成了二乙酰基丙酮.但核磁共振光谱学显示 这种化合物存在于三个互变异构的形式，如下图：6 b(69%)、6(28%)和6(3%),(在 CDC13 溶液 25 C 下)69%在这个互变异构的存在下，第一步的总体反应产物效率为63%。2、反应d是在哌啶和乙酸的催化下，二乙酰基丙酮发生克内文纳格尔缩合反应， 生成了萘骨架，这是一步很重要的反应，反应产率为63%。在此之前，Overeem 团队做此反应是只用哌啶做催化剂，但是本文献作者改进该方法，同时加入哌啶 和乙酸作为催化剂，使得反应效率更高。3、反应e是

6、逆傅克反应，在毗啶和盐酸的催化下，产物1与氢漠酸发生脱乙酰 作用，生成关键的产物2。4、反应f是将2苯环上的两个羟基保护起来，防止在接下来反应中将羟基破坏， 笔者觉得这种保护官能团的思维在化合物全合成中很重要。5、反应g是向3的苯环上引入Br。在之前的很多团队做试验中用路易斯酸加酰 化试剂都没有成功的在3上引入Br,本文献是利用了丙酸加漠来反应，结果效果 很好，反应产率达到98%。并且，后续反应能否顺利进行也决定着用何种卤化试 剂。文献作者开始将Cl引入苯环，来继续进行下一步的酰化反应，最后发现， 氯的乙酰化实际上不成功的。6、反应h是为了下一步反应i作准备。该反应是用nBuLi、THF来激活

7、Br位置 的亲电攻击性能使之和Me3SnSl反应，以便为下一步的酰化反应做铺垫。7、反应i是在路易斯酸的催化下，酰化剂发生傅克酰化反应，将乙酰氯加在苯 环上，该步的反应效率为73%。8、反应j是在H2O2和K3Fe(CN)6的催化下，乙酸和化合物12反应，将两个 甲基替换回来。9、最后一步，将保护的羟基替换回来，最后总的反应产率为9%。总结：由于天然产物Mollisin虽然结构简单但是合成起来比较困难，直到本 文献才全合成成功，所以没有办法与以前其他人的合成方案作比较，只能对文献 中的方案做评论。在原始文献中，作者并没有进行逆合成分析，直接入手进行正 向全合成。在一开始的方案一中，作者想直接合

8、成萘醌母体，却失败了。所以方 案一并没有起作用。对于方案二，总共是用了 9步反应成功合成了 Mollisin， 但最终产率很低，只有9%，可见该方法肯定还有很多值得改进的地方。特别值 得一提的是本全合成中，在进行傅克酰化反应时发现直接用路易斯酸和酰化试剂 反应不成功，而是先将卤素转化为锡烷，然后再反应，才取得成功。这是一个值 得借鉴的例子。收获与思考：1、经过本次书写读书报告的过程，我懂得了怎样准确、顺利的查找文献、分析 文献、利用文献，阅读英文文献，这将对我今后的学习有很大的帮助。2、经过本次学习我学会了利用chemoffice软件画有机结构式、绘制合成路线图。 明白了逆合成分析并不一定全都正确，在正合成的实际操作中，有很多因素要考 虑，本文献中方案一就是一个很好的例子。3、懂得了一个新的缩合反应：克内文纳格尔缩合反应。4、懂得了在设计一个全合