AML(非M3)NCCN-指南变迁解析课件

1、AML（非M3）NCCN 指南变迁及临床研究最新进展成年及老年患者治疗的进步Frederick R et al, Hematology 2010:62-86 NCCN 2004 诱导缓解治疗年龄60岁- 诱导治疗方案均为2B类推荐 没有标明蒽环类药物的种类和剂量 蒽醌类MTN是诱导治疗推荐药物NCCN 2007 诱导缓解治疗年龄60岁-经典“7+3”诱导治疗方案成为1类推荐 标明蒽环类药物的种类，但没有标明剂量 蒽醌类药物 MTN是诱导治疗推荐药物NCCN 2008 诱导缓解治疗年龄60岁-MTN不再是NCCN指南诱导治疗推荐药物 AML-12主要研究内容 1、 AML-12是一个多中心、随机

2、对照的前瞻性III期临床实验研究。2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,934例初发AML患者或继发性AML（非M3）。3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效：在Ara-c 100mg/m2 d110联合VP-16 100mg/m2 d15的基础上，加用柔红霉素 50mg/m2X 3d米托蒽醌 12mg/m2X 3d ADE/MAE化疗方案疗效分析CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异；MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者8年OS相似两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所

3、需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多。所有P值均提示两组显著性差异AML12研究主要结论MAE与DAE方案的CR率、早期诱导死亡率和RFS均无差异；两组OS无差异。MAE组复发危险性较低，但是CR期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势；即使与50mg/m2的DNR相比，12mg/m2的MTN没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明显。NCCN指南自08年之后不再推荐MTN作为诱导治疗用药诱导治疗中使用其它蒽环类和蒽醌类药物?随机研究对比DNR（4560mg/m2）与其它蒽环类药物： Acla、AMSA、MTN等进行诱导化疗 就OS而言，均未能确定等效剂量下优于DNR因此，自2007年NCCN治

4、疗指南开始，诱导治疗蒽环类药物明确只包含去甲氧柔红霉素（IDA）和柔红霉素（IDA），不包括其他蒽环类药物及蒽醌类 Wiemik PH,et al.Blood.1991;77(8):28Mandelli F,et al.Cancer.1991;27(6):750Hansen OP,et al.Leukemia.1991;5(6):510Arlin Z,et al.Leukemia.1990;4(3):177NCCN 2010 诱导缓解治疗年龄60岁-第一次标明蒽环类药物的种类以及明确的剂量 12mg/m2的IDA以及6090mg/m2的DNR是1类推荐 45mg/m2的DNR不再是诱导治疗推荐

5、剂量 标量DNR vs 大剂量DNR（60岁成人）E1900研究N Engl J Med 2009;361:1249-59.本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究患者来源：2002年12月2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者，中位年龄48岁（1760岁）；患者来自美国的99家医疗机构；目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperat

6、ive Oncology Group， ECOG）E1900研究主要结果大剂量柔红霉素组CR率显著升高，中位OS显著延长 CR 中位OS大剂量柔红组： 70.6% 23.7月标量柔红组： 57.3% 15.7月 P值 P0.05）标量及大剂量柔红主要结论在60岁成人中，大剂量柔红的疗效较标量柔红显著提高，CR显著升高、OS显著延长；中低危患者获益明显。这一研究结果直接导致了2010年NCCN V.2指南对于柔红霉素剂量的更新，淘汰了“标量”柔红。N Engl J Med 2009;361:1249-59. Therefore, dose intensification of an anthra

7、cycline should be considered for all patients below the age of 60 years, at least until a better induction regimen is found. Fernandez HF, et al. N Engl J Med. 2009 One point should be a clear: daunorubicin 45 mg/m2 3 is no longer the standard of care in AML patients under the age of 65 years. Popov

8、ic P，et al. Blood，2011标量IDA vs 大剂量DNR （60岁老年AML患者的缓解率和长期 生存的影响。主要终点为EFS（无事件生存率）DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿瘤研究组（SAKK）、德国 AML研究组织（AMLSG）联合发起和组织，众多欧洲国家的医疗机构参与两组EFS与OS相似，大剂量DNR组CR显著升高N Engl J Med 2009;361:1235-48.细胞遗传学危险度分层分析对60岁AML患者，H

9、OVON43研究危险度分层结果：中危组，高剂量DNR组CR/DFS/EFS无明显改善低危和高危组，高剂量DNR组CR/DFS/EFS改善显著 HOVON43细胞遗传学危险度分析结果和E1900结果不一致两组P值无显著性差异N Engl J Med 2009;361:1235-48.65岁患者未能获益N Engl J Med 2009;361:1235-48.HOVON43研究主要结论HOVON43研究的主要研究终点EFS，未显示高剂量DNR组和标量DNR组的差异（P值 0.12）经细胞遗传学危险度分层分析，CR/DFS和EFS在高剂量DNR中危组无明显改善，低高危组明显改善，P值无差异，和E1

10、900研究结果存在明显差异。经分层分析，60-65岁AML患者大剂量柔红的疗效显著； 65岁患者差异不显著-2010年NCCN 指南没有采信HOVON43研究结果，未对60岁组的柔红霉素的剂量进行更新N Engl J Med 2009;361:1235-48.标量IDA vs 大剂量DNR （60岁成人）ALFA-9801研究患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例5070岁的初发非M3的AML患者（中位年龄60岁）比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4

11、.1st 随机分组2nd 随机分组第一组Ara-C：200mg/m2 d1-7DNR 80mg/m2 d1-3第二组Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-3第三组Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-4CRCR巩固第一疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1巩固第二疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1-2巩固治疗第一疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1巩固治疗第二疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1-2C

12、R无后续治疗rIL-2维持+挽救治疗3种化疗方案的CR率三组间的CR率差异显著（P=0.04）。其中IDA3与DNR差异p=0.007; IDA3与IDA4间无显著差异。P=0.04J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.3种化疗方案的EFS和OS3种方案的EFS与OS均没有显著的差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势。EFSOS4年DNRIDA3IDA4P值EFS1221220.19OS2332340.19J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub

13、2010 Jan 4.ALFA-9801研究的主要结论IDA3、IDA4与高剂量DNR组的CR率分别为83%、78%与70% （P=0.04） IDA3、IDA4与高剂量DNR组的复发率、EFS、OS无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。ALFA9801提示 “标准剂量” IDA的疗效与“大剂量”DNR相似2010年NCCN 指南引用此研究结果作为对IA方案在老年AML中的重要支持文献。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.蒽环类的表现 Dosing CR (%) OSIDAAML-10 10 mg/ m2 x 3d 66

14、.9 44.7% 5 yearSweden Study 12 mg/ m2 x 3d 80 45% 4 yearAML-92 12 mg/ m2 x 3d 82 43% 5 year（Non-SCT）Canadian Studies Group 12mg / m2 x 3d 76 53.9% 5 year*ALFA 9801 12 mg/ m2 x 3d 83 NRJALSG AML201 12 mg/ m2 x 3d 78.2 53.1% 4 yearDNRECOG1900 45 mg/ m2 x 3d 57.3 15.7 monthsEORTC/ GIMEMA 50 mg/ m2 x 3d

15、 68.7 35.7% 5 yearSWOG S0106 60 mg/ m2 x 3d 74 35 monthsJALSG AML201 50 mg/ m2 x 5d 77.5 49.1% 4 yearALFA 9000 80 mg/ m2 x 3d 77 27.9% 5 year*ALFA 9801 80 mg/ m2 x 3d 70 NRECOG1900 90 mg/ m2 x 3d 70.1 23.7 monthsCALGB 19802 90 mg/ m2 x 3d 75 22.7 monthsNR indicates not reported.*Patients age 5070 ye

16、ars.在“3+7”方案中增加其它药物?尝试联合其它细胞毒性药物如VP-16、Fludarabine、 6-TG、 Topotecan或联用多药耐药调节剂（如CSA）以提高进一步CR率?目前相关临床研究结果均告失败截止到2011年的NCCN指南，没有推荐在经典的“3+7”方案中增加其他药物以提高CR率 Estey EH,et al.Blood.2001;98(13):3575Ossenkopptle GJ,et al.Blood.2004;103(8):2908Milligan DW,et al.Blood.2006;107(12):4614List AF,et al.Blood.2001;98(112):32122011版柔红霉素心脏毒性的限量规定新版说明书-首次明确规定：柔红霉素心脏毒性最大累积剂量为550mg/m2