2型糖尿病的胰岛素治疗进展与规范PPT58页课件

1、2型糖尿病的胰岛素治疗:进展与规范中山大学附属第一医院内分泌科李延兵早期强化降糖VS 晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制早期控糖的收益：代谢记忆心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系Hyperglycemia + Time = ComplicationsUKPDS: 控制血糖则可减少并发症UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412 危险下降（ % ）-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围

2、血管病变21%37%14%19%16%43%10年代谢记忆：UKPDS 30年随访2019# in survivor cohort20192019# with final year data2,118磺脲类/胰岛素ClinicQuestionaire1,010磺脲类/胰岛素880常规治疗ClinicQuestionaire379常规治疗2,79二甲双胍ClinicQuestionaire136二甲双胍Mean age 62 8 yearsMortality 44%(1,852)Lost-to-follow-up 3.5%(146)UKPDS 80. N Eng J Med 2019; 359.

3、代谢记忆：UKPDS后续随访在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异。N Engl J Med,2019;359:1577-89终点事件：对强化血糖控制的“记忆”After median 8.5 years post-trial follow-up主要终点20192019任何糖尿病相关终点RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=Relative Risk Reduction P=log RankUKPDS

4、80. N Eng J Med 2019; 359.降压治疗无记忆效应 The benefits of previously improved blood-pressure control were not sustained when between-group differences in blood pressure were lost.UKPDS 80. N Eng J Med 2019; 359.晚期强化血糖控制未显示心血管获益研究名称平均年龄基线HbA1c（%）病史（年） 强化降糖组 vs. 常规降糖组ACCORD (n=10,251)（3.5年）628.110强化降糖治疗组全因死

5、亡率和心血管死亡率显著增加，非致死性卒中和CHF均无显著性变化，仅非致死性心梗显著下降ADVANCE(n=11,140)（5年）667.27复合主要终点显著下降，主要大血管事件仅有下降趋势，但无显著性降低，主要微血管事件有显著下降VADT (n=1,791)（6.3年）609.411强化降糖组大血管事件发生风险无显著差异，甚至部分微血管病变亦无显著差异干预时间短？治疗策略？低血糖、体重增加影响TIME（years since diagnosis）1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16HbA1c（%）9.59.08.58.07.57.06.56.0并发症的推

6、动力量建立代谢记忆效应血糖“记忆效应” 的累积早期强化降糖VS 晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制2型糖尿病阶梯治疗模式细胞功能与糖尿病病程UKPDSGroup. Diabetes. 2019; 44:1249-1258Diabetes 57:1638-1644, 2019HOMA- B%年二甲双胍饮食治疗格列苯脲新诊断T2DM患者细胞功能李延兵,翁建平等。中华医学杂志 2019, 86(36)：2537-2541 Progressive loss of b-cell function is multifactorial

7、 b-cell dysfunctionHyperglycemia(“glucose toxicity”) Elevated Lipids (“lipotoxicity”) Amyloid fibrillisationand depositionPro-inflammatory cytokines and oxidative stressIncreasedb-cell apoptosisReducedb-cell massImpairedInsulin secretionImpairedProinsulin processing新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗研究者例数年龄（岁）体重指数（kg

8、/m2)基线HbA1c(%)治疗方式治疗时间（d)半年血糖缓解患者比例（%）1年血糖缓解比例（%）Ilkova 135026.911.0CSII1469Ryan165230.811.8MDI142144Li（李延兵） 138492510.1CSII146747.1翁建平3649259.9CSII14祝方 22462610.3CSII1468.2ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 2019; 20(9): 1353-1356.RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2019; 27(5): 1028-1032.LI Y, et al. Diab

9、etes Care, 2019; 27(11): 25972602.翁建平等.中国糖尿病杂志,2019; 11(1): 10-15.祝方等. 中国糖尿病杂志,2019; 11(1): 5-9.短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用 改善细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2019; 27:25972602 138例新诊断的2型糖尿病患者12例原发失效,126例 完成试验男性78例,女性48例,年龄 48.611.7 岁, BMI 25.13.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L, PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1

10、C10.0 2.2%胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗IVGTT测定胰岛B细胞功能李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2019; 27:25972602 短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用 改善细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程短程CSII对新诊断T2DM短期效果 控制代谢，改善细胞功能李延兵 翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2019;25:359-363t/分胰岛素(pmol/L)CSII之前CSII之后（%）李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2019; 27:

11、25972602 82/11361/9132/6811/26短程CSII对新诊断T2DM短期效果 诱导血糖长期缓解 翁建平 & 李延兵等. Lancet 2019, 371: 1753-1760短程不同方式强化血糖控制对新诊断2型糖尿病胰岛细胞功能和长期血糖控制的作用多中心随机对照研究试验流程1 yearRemission rate cell functionRemission rate cell functionEndpoints cell functionCSIIn=137OHAn=121n=410MDIn=124 cell functioncell function1 yearRemis

12、sion rate cell function研究设计-多中心、随机对照研究血糖控制目标： FBG6.1mmol/L, PBG8.0mmol/L 维持2周翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2019, 371:1753-1760血糖达标率和达标时间差异97.1%5.69.3达标定义为FPG7mmol/L2hPG10mmol/L翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2019, 371:1753-1760p9.0%强化降糖的疑虑血糖良好控制低血糖依从性不佳体重增加疗效的争议胰岛素及其类似物的药代动力学起效时间（min）达峰时间（h）持续时间（h）短效胰岛素常规人胰岛素30-602-46-8速

13、效胰岛素类似物15-300.5-1.53-5中长效胰岛素NPH60-1806-1216-24长效类似物60-120-Up to 24预混胰岛素预混人胰岛素30-602-518-24预混类似物10-301-418-24使用胰岛素类似物是将来的趋势。选用合适的胰岛素制剂HbA1c指标终点（速效vs 常规）早餐后血糖（mmol/L）-0.7（-0.4-0.9）晚餐后血糖（mmol/L）-0.6（-0.3-0.8）中餐后血糖Ns严重低血糖（OR）0.61(0.25-1.45)速效胰岛素：更好的血糖控制 Cochrane Database Syst Rev2019;(2):CD003287长效胰岛素低血

14、糖事件低于NPH0250.50.2Eliaschewitz2019Fritsche 2019Rosenstock 2019overallFavors GlargineFavors NPH0250.50.2Haak 2019Hermansen 2019OverallFavors DetemirFavors NPHCochrane Database Syst Rev 2019;(2):CD005613.2型糖尿病中的研究 体重变化 (kg)地特胰岛素减少体重增加的风险地特胰岛素 NPH *-1-0.500.511.52*p0.052.53*甘精胰岛素 *StandlVagueDe LeeuwPie

15、berPieberHomeHomeRussell-JonesHermansenRalovHaakHermansenStudy 1373预混类似物能更好降低餐后血糖波动：P0.05低血糖事件两组间无统计学差异。Diabetes medicine 2019 19：393-9一日4次类似物组合优于常规胰岛素组合胰岛素方案HbA1c 减少低血糖减少K. Hermansen等Detemir/ASPVs NPH/RI0.22%21%S. G. Ashwell等Glargine/lisproVs NPH/RI0.5%44%NUALA P.MURPHY等Glargine/lisproVs NPH/RI0.4%

16、（NS）43%Diabetologia 2019;47:622-629. Diabetes Care 2019;26:799-804. Diabet Med 2019;23:285-292.简便的强化手段：一日三次预混类似物 Exp Clin Endocrinol Diabetes2019，114：511-9Diabetes Care 31:20-25, 2019方案与预混比较HbA1c减少低血糖Julio Rosenstock等glargine/lispro vs BIlispro 0.22%NSR.J.Ligthelm等NPH/ASP vs BIAsp0.05%NS一日三次预混类似物可达到

17、接近基础-餐时胰岛素强化治疗的效果。模拟生理胰岛素分泌：CSII胰岛素泵释放生理分泌胰岛素泵能精细调节基础胰岛素和餐后大剂量的释放，最大限度模拟生理胰岛素反应。CSII：更少低血糖，更佳血糖控制严重低血糖HbA1c差别MDI更优CSII更优 Diabetic Medicine2019, 25, 765774早期强化降糖VS 晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制急性心肌梗死后糖代谢异常概况急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高Meta分析结果显示： 无论在糖尿病还是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的风险均高于血

18、糖正常者。Capes SE et al, Lancet 2000;355:773-8急性心肌梗死后糖代谢异常的分类应激性高血糖很可能反映了受累心肌的范围。糖尿病病人应激性高血糖往往难以与糖尿病所致血糖升高鉴别，而且对其阈值也尚无定论。糖尿病性高血糖应激性高血糖糖尿病病人非糖尿病病人？低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）7070-8080-9090-100100-110300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -21

19、0190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120Kosiborod et al. Circulation 2019;117:1018-1027 Circulation 2019;117:1018-1027 n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol/L心肌梗死血糖的“J”形相关性胰岛素干预方式Insulin focus: 胰岛素、葡萄糖与氯化钾以固定比例配置的溶液（葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液 GIK） ，以恒定的速

20、度静脉注入，除非出现低血糖，否则一般不因血糖变化而调整药物比例或输入速度。Glucose focus：胰岛素的用量不断调整以维持血糖在既定目标范围。胰岛素应用方法及设想机制GIK ：葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液 glucose-insulin-potassium fusionGI ：葡萄糖-胰岛素溶液insulin ：静脉或皮下用胰岛素，溶液中不含葡萄糖GIK or GIinsulin氧化应激细胞内糖代谢心肌收缩力游离脂肪酸心肌氧耗再灌注损伤心肌细胞钾再摄取临床研究-GIK/GI干预研 究例 数干预方式干预组主要终点结果评价DIGAMI620住院时：GI出院：皮下胰岛素共3个月1年相对死亡率下降

21、29%死亡率下降可能是后续胰岛素治疗的结果ECLA407GIK再灌注亚组住院死亡率下降66%；高剂量亚组1年死亡率下降63%样本量少，其他治疗措施异质性高；无法解释无灌注组结果POL-GIK954GIK随机化后35天心血管事件无差异，死亡率增加后续胰岛素用量小；干预组低血糖发生率较高CREAT-ECLA20210GIK随机化后30天时死亡率、心脏停搏及心源性休克等终点事件均无差异宣告对于AMI，完全无视降糖的GIK治疗是失败的AMI：急性心肌梗死 GIK：葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液 GI：葡萄糖-胰岛素溶液 临床研究-glucose focusDIGAMI 2019DIGAMI-2 2019

22、HI-5 2019血糖控制目标-ADADAGAMI研究系列的设计研究设计例数血糖目标620静脉用胰岛素控制血糖7-10 mmol/L后续皮下胰岛素控制目标原文未提供1181静脉用胰岛素控制血糖7-10 mmol/L皮下胰岛素控制空腹血糖5-7 mmol/L，餐后血糖7-10mmol/L随机化controlInsulin-Glucose ivInsulin s.cDIGAMITwo arms随机化Insulin-Glucose ivInsulin-Glucose ivStandard glycemic controlcontrolDIGAMI-2Insulin s.cThree armsDAGA

23、MI研究系列的结果比较研究血糖目标mmol/L实际控制水平 mmol/L主要终点结果评价DIGAMI7-10随机化后24小时对照组：11.74.1干预组：9.63.3P0.0001出院时对照组：9.03.0干预组：8.23.1P0.01一年相对死亡率下降29%不能排除死亡率的下降是由后续胰岛素治疗所贡献的。DIGAMI-2静脉胰岛素： 7-10皮下胰岛素：空腹 5-7餐后 7-10随机化后24小时胰岛素 iv+s.c 组9.13.0胰岛素 iv 组9.12.8对照： 10.03.6P=0.0001三组间3年死亡率无统计学差异提示：急性期和长期血糖控制不能改善AMI生存率。研究仍然提示空腹血糖是糖尿病病人AMI的预后因素。短期强化控制血糖能否改善