医学专题GLP-1受体激动剂为2型糖尿病患者“解围”

1、博士生导师，中日友好医院内分泌代谢中心主任，大内科主任中华医学会糖尿病分会荣誉主任委员、亚洲糖尿病学会副主席、卫生部慢病咨询委员会委员，糖尿病组副组长、中华糖尿病杂志名誉主编、 JDI: 执行主编、中华内分泌代谢杂志、中华内科杂志及国际内分泌杂志等编委参与或主持了多项国家、卫生部课题，在糖尿病流行病学研究和糖尿病预防的前瞻性研究中，取得了可借鉴和可推广的结果，为此获得卫生部科技进步二等奖、北京市科技进步一等奖、中华医学科技进步二等奖、获2013年首届AASD糖尿病流行病奖、2012年评为全国卫生系统先进个人等。发表在NEJM、Circulation、European Heart Journal

2、、Lancet diabetes & Endocrinology、Diabetes Care、BMJ 等国内、外核心期刊论文300多篇杨文英 教授GLP-1受体激动剂为2型糖尿病患者“解围”循迹 关注 启新22021/7/20 星期二纲要循迹：肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害关注：内脏脂肪和“中心性肥胖”启新：GLP-1 受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值32021/7/20 星期二肥胖与T2DM犹如“孪生兄弟”JAMA. 2013;310(9):948-958随着BMI增加，中国DM的患病率相应增加患病率（%）42021/7/20 星期二糖尿病+肥胖：患者生活质量“雪上加霜”伴T

3、2DM或肥胖者的HRQoL显著下降；而糖尿病合并肥胖者的HRQoL为两者之和DiabetesMetab Syndr Obes.2009 Nov 3;2:179-84.欧洲五维度健康量表(EQ-5D量表) 糖尿病患者生活质量下降指数肥胖患者生活质量下降指数BMI30无糖尿病BMI80%）内脏脂肪组织（男：20%，女：10%）胸腔内：心包周围脂肪组织腹盆腔内：腹膜内：大网膜、肠系膜腹膜外：腹膜前、腹膜后1. Physiol Rev 2013; 93: 3594042.Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-106292021/7/20 星

4、期二Desprs J-P. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl B):B4-12.脂肪量: 19.8kg内脏脂肪: 155cm2脂肪量: 19.8kg内脏脂肪: 96cm2BMI和总脂肪含量相同的患者，内脏脂肪含量不一定相同CT扫描：2位研究对象的BMI和总脂肪含量相同，但脂肪分布大有不同皮下脂肪内脏脂肪102021/7/20 星期二正常BMI人群中仍有14%表现为内脏脂肪的严重堆积14.2%BMI25kg/m2的人群中，VA100cm2*的比例12%女性17%男性 n=690(男性305，女性385）*通过MRI检测，腹部内脏脂肪(VA) 100cm2诊断为腹型肥

5、胖Wei-Ping JIA, et al. Biomedical and Environmental Sciences. 2003 Sep;16(3):206-211.112021/7/20 星期二内脏脂肪而并非皮下脂肪与胰岛素抵抗存在线性相关Clin Biochem. 2011 Mar;44(4):281-7随机选取印度受试者的回顾性分析：NGT(n=85)，IGT(n=49)、T2DM（n=93）螺旋CT扫描总腹部脂肪、内脏及皮下脂肪，评估不同脂肪分布对胰岛素抵抗的影响P=0.040P=0.147内脏脂肪（cm2）皮下脂肪（cm2）胰岛素抵抗指数胰岛素抵抗指数122021/7/20 星期二

6、胰岛素抵抗增加冠心病发生风险Katsumori K,et al, Diabetes Res Clin Pract. 1995 ;29(3):195-201.冠心病发病率（%）P0.002胰岛素抵抗组（n=57）非胰岛素抵抗组 （n=164）132021/7/20 星期二内脏脂肪增多同时导致多种炎症因子水平增高J Nutr Metab.2012;2012:175245炎症动脉粥状硬化血栓形成2型糖尿病动脉粥样硬化性血脂异常高血压 白介素6 -干扰素 脂肪酶（补充物D） 脂联素 纤溶酶原（PAI-1） 乳酸盐 瘦素 抵抗素 脂肪酸 血管紧张素 胰岛素 脂蛋白脂肪酶142021/7/20 星期二ME

7、SA研究：炎症因子水平的增高会增加充血性心衰发生风险J Am Coll Cardiol.2008 May 6;51(18):1775-83CRP水平75th百分位数以上CRP水平75th百分位数以下IL-6水平75th百分位数以上IL-6水平75th百分位数以下P0.001P=0.02累积充血性心衰风险随访时间（年）随访时间（年）累积充血性心衰风险IL-6,白介素6；CRP,C反应蛋白；CHF,充血性心衰IL-6和CHFCRP和CHF研究中73%的男性和69.7%的女性为超重或肥胖，肥胖患者的心血管事件风险增加机制与炎症有关152021/7/20 星期二内脏脂肪增多通过胰岛素抵抗和炎症反应，最

8、终导致心血管事件的发生Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 September ; 37(3): 635近期危害远期危害高血压高血脂凝血/纤维蛋白胰岛素抵抗炎症T2DM动脉粥样硬化性血管疾病内脏脂肪增多162021/7/20 星期二内脏脂肪增多显著增加心血管事件随访时间（年）心血管事件发生率（%）第1层第2层第3层内脏脂肪三分位数分层J Am Coll Cardiol 2013;62:9215高含量内脏脂肪中含量内脏脂肪低含量内脏脂肪172021/7/20 星期二内脏脂肪增多显著增加T2DM的心血管风险J Clin Endocrinol Metab 2012

9、;97:1517-1525心血管风险发生率（%）男性（n=985）：P0.0001女性（n=772）： P0.01VAT：内脏脂肪含量182021/7/20 星期二Chan et al. Diabetes Care 1994;17:961; Colditz et al. Ann Intern Med 1995;122:481肥胖可增加T2DM的发生风险校正年龄后的相对风险度BMI(kg/m2)100755025022 23 23-23.9 24-24.9 25-26.9 27-28.9 29-30.9 31-32.9 33-34.9 35+27.66.742.12.293.28.1192021

10、/7/20 星期二内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素男性女性RR95%CIPRR95%CIP年龄1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424内脏型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血压3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂异常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.

11、8年，其中290例完成 (63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪90 cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.202021/7/20 星期二内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险胰岛素抵抗/炎症心血管代谢风险增加胰岛素分泌障碍T2DM高风险脂质过多内脏型肥胖肝脏脂肪心外/心包膜&心肌脂肪肌肉脂肪肾窦脂肪胰腺脂肪Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.212021/7/20 星期二纲要循迹：

12、肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害关注：内脏脂肪和“中心性肥胖”启新：GLP-1 受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值222021/7/20 星期二如何评估内脏脂肪？232021/7/20 星期二内脏脂肪常用的评估方法包括精确测量和简易测量影像学(CT和MRI):腹腔内脏脂肪面积简易体脂参数：腰围和腰臀比腰围兼顾可靠性与可行性，是最常用的评估内脏脂肪的“替代”手段腰围和腹部内脏脂肪堆积的相关性优于腰臀比值，可作为判断中心性肥胖的标准是目前定量判断内脏脂肪分布的金标准；可作为判断内脏型肥胖的标准但在临床评估中受到一定限制，如成本、实用性、图像采集时间和分析专业技术等1.Chin J En

13、docrinol Metab,September 2011, Vol. 27, No. 9：711-7172.祝之明. 中华内分泌代谢杂志. 2011;27(9):707-710242021/7/20 星期二内脏型肥胖与评估标准CT和MRI测定值内脏型肥胖：指脂肪组织在内脏及其周围过度堆积造成的肥胖判定标准：中国 CT或MRI测得的 腹腔内脂肪面积（VA）80cm2 判定为内脏型肥胖测定方法：以腰椎L4-L5为扫描水平，以仪器配备软件计算VA1. Circ J. 2002 Nov;66(11):987-92.2. J Lipid Res. 2003 Dec;44(12):2356-64.3.

14、Atherosclerosis. 2008 Dec;201(2):378-84.4.中国2型糖尿病治疗指南意见征询稿（2013版）252021/7/20 星期二中心性肥胖与评估标准腰围中心性肥胖（腹型肥胖）：多余的脂肪主要堆积于腹部和脏器周围者判定标准：中国代谢综合征中心性肥胖的标准：男性腰围90cm，女性腰围85cm腰围的测定方法：两脚分开30-40厘米，用软尺放在右侧腋中线胯骨上缘与第十二肋骨下缘连线的中点，沿水平方向围绕腹部一周，读数准确至1毫米1.Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5. 2.Diabet Med. 2006 May;23(5):

15、469-80.3. Chin J Endocrinol Metab,September 2011, Vol. 27, No. 9：711-7114. Atherosclerosis. 2008 Dec;201(2):378-84;5.中国2型糖尿病治疗指南意见征询稿（2013版）262021/7/20 星期二腰围与腹内脂肪组织相关，可有效反映内脏型肥胖程度腰围比腰臀比能更好地反映腹部内脏脂肪组织的蓄积情况Desprs JP, et al. BMJ. 2001;322(7288):716-20.内脏脂肪含量（cm2）3002502001501005000 60 80 100 120 140腰臀腰

16、围（cm）腰臀272021/7/20 星期二中国人群：腹腔内脂肪面积与腰围、BMI之间的对应关系VA切点（cm2）WC切点（cm）BMI切点（kg/m2）男性总体8087.524.2年龄508087.524.5年龄508088.325.6女性总体8084.324.7年龄507081.524.7年龄509086.325.2Atherosclerosis. 2008 Dec;201(2):378-84VA：腹腔内脂肪面积；BMI：体质指数；WC：腰围282021/7/20 星期二2013年中华医学会糖尿病学分会（CDS）首次推荐腰围作为代谢综合征的诊断标准之一具备以下的三项或更多：1. 腹型肥胖（

17、中心性肥胖）：腰围男性 90cm，女性 85cm2. 高血糖：空腹血糖 6.lmmol/L或糖负荷后 2h血糖 7.8mmol/L 及（或）已确诊为糖尿病并治疗者3. 高血压：BP 130/85 mm Hg及（或）已确认为高血压并治疗者4. 空腹TG 1.7 mmol/L5. 空腹HDL-C l.04mmol/L中国2型糖尿病治疗指南意见征询稿（2013版）292021/7/20 星期二CT评估结果显示：亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积非洲人白种人亚洲人P0.001, *与非洲人比较; #与白种人比较Andr Tchernof, et al. Physiol Rev

18、. 2013; 93: 359404.内脏/皮下脂肪面积非洲人白种人亚洲人纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据 (共340亚组，来自195个研究)*# *# * 男性，156个亚组，108个研究 女性，184个亚组，87个研究30腰围测定结果显示：中国无论总体人群还是T2DM，中心性肥胖都非常严峻1.China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; 2.Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-4

19、3.中国判定标准数据来自20072008年, 20岁的中国人群数据 n=46024肥胖: BMI28kg/m2 中心性肥胖: 腰围 男90cm， 女85cm肥胖中心性肥胖T2DM在降糖同时还需关注肥胖，特别是中心性肥胖！人群比例（%）312021/7/20 星期二Dagenais GR.; et al. Am Heart J 2005;149:54-60.分层 1分层 2分层 3男性女性10398腰围分层 (cm)HOPE研究，n=8802随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素随着腰围的增加，患者心血管事件和死亡风险增高校正影响因素后的相

20、对风险11.171.161.141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡11322021/7/20 星期二反之：伴随体重的降低，患者多方面获益体重降低10%可以带来的益处%全因死亡糖尿病死亡风险肥胖相关肿瘤风险空腹血糖1. Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-412. Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-333. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:3319332021/7/20 星期二2013最新研究显示，

21、生活方式干预减重，显著减少腰围、内脏脂肪含量和胰岛素抵抗指数Clin Chim Acta. 2013 Jun 5;421:109-15.P0.001P0.001P0.001反之：伴随腰围和内脏脂肪的减少，胰岛素抵抗明显改善342021/7/20 星期二聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，降低2型糖尿病患者CVD事件和死亡风险大网膜脂肪组织肠系膜脂肪组织腹膜外脂肪组织皮下深层脂肪组织肤浅的皮下脂肪组织T2DM合并肥胖患者：有效控制血糖水平聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，长久获益352021/7/20 星期二小结内脏脂肪与代谢疾病风险明显相关，内脏脂肪增多是2型糖尿病患者心血管疾病的重要危险因素腰

22、围兼顾可靠性与可行性，是评估内脏脂肪最常用的临床指标；随着腰围的增加，患者心血管事件和死亡风险增高中国人的中心性肥胖（男性腰围90cm，女性腰围85cm ）非常严峻； 中国T2DM降糖同时还需关注中心性肥胖T2DM合并肥胖患者应该聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，以期降低心血管事件和各种死亡风险362021/7/20 星期二纲要循迹：肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害关注：内脏脂肪和“中心性肥胖”启新：GLP-1 受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值372021/7/20 星期二如何实现T2DM的降低体重和减小腰围？中华医学会内分泌学会肥胖学组，中国成人肥胖症防治专家共识 2011 药

23、物治疗中枢性减重药非中枢性减重药兼有减重作用的降糖药物：GLP-1受体激动剂可有效减少身体脂肪生活干预饮食/运动知易行难手术治疗减重手术适用人群有限；远期潜在风险382021/7/20 星期二GLP-1受体激动剂降糖同时有效降低体重，减少内脏脂肪HbA1c体重内脏脂肪二甲双胍磺脲（SU）噻唑烷二酮（TZD）DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂1.Silvil E, JAMA. 2002;287: 360-722. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36392021/7/20 星

24、期二GLP-1降低体重的作用机制Holst. Physiol Rev. 2007;87:140939 胃排空 胃酸分泌 饱食感 饱食信号 能量摄入胃肠道中枢神经系统402021/7/20 星期二利拉鲁肽有效降低大鼠体重及食物食入量Raun et al. Diabetes 2007;56:815利拉鲁肽减少总热量的摄入（p=0.009），而维格列汀没有改变利拉鲁肽选择性减少来自糖果摄入的热量糖果喂养肥胖大鼠治疗12周的体重变化情况（g）利拉鲁肽，肥胖大鼠n=10维格列汀，肥胖大鼠n=9媒介物，肥胖大鼠n=14412021/7/20 星期二Marre et al. Diabetic Medicin

25、e 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4);Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)LEAD 16:利拉鲁肽降低体重的结果一致体重的改变

26、（kg）LEAD-1 联合SULEAD-2 联合METLEAD-4MET + TZD联合治疗LEAD-5MET + SU联合治疗LEAD-3单药治疗LEAD-6MET SU 联合治疗 利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲罗格列酮安慰剂艾塞那肽甘精胰岛素All subjects. *Significant vs. comparator422021/7/20 星期二利拉鲁肽的减重效应呈剂量依赖性*p0.05 vs. 安慰剂Data on file; Vilsbll et al. Diabetes Care 2007;30:160810 (change in body weight

27、over time)Data are means体重自基线的改变（kg）时间（周）0.65mg/天1.25mg/天1.90mg/天安慰剂432021/7/20 星期二利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重Nauck M., et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(3): 204-12LEAD-2研究两年结果体重的变化 (kg) 利拉鲁肽 1.2mg利拉鲁肽 1.8mg格列美脲安慰剂各组均与二甲双胍联用442021/7/20 星期二Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2; change in body weight

28、 by baseline BMI)基线BMI越大，利拉鲁肽降低体重越多体重的改变（kg）利拉鲁肽 0.6mg安慰剂利拉鲁肽 1.2mg格列苯脲 4mg利拉鲁肽 1.8mg No overall interaction found between treatment effect and baseline BMIMean2SE452021/7/20 星期二体重降低的2/3是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg）利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD

29、-2研究-4-3-2-10123组织重量的变化 (kg)脂肪组织瘦组织462021/7/20 星期二动物实验:利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103.奥氮平/利拉鲁肽奥氮平利拉鲁肽生理盐水肠系膜脂肪 (g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关雌性SD大鼠（n=20）奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用472021/7/20 星期二人体试验：利拉鲁肽主要减少内脏脂肪Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:116372. 数据为均数标准差; *p0.05 vs.

30、格列美脲+二甲双胍; n=160.利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍-4-3-2-10123体内脂肪变化 (kg)-1.6*-2.4*+1.1 kg-25-20-1550510-10内脏脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1* -16.4* -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 格列美脲 + 二甲双胍皮下脂肪利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍体内脂肪变化DEXA (双能X-线吸收仪)扫描内脏脂肪 vs. 皮下脂肪CT扫描482021/7/20 星期二利拉鲁肽显著减小腰围Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32:8490.LEAD-2研究0.0-0.5-1.0-1.5-2.043%-2.5-3.0-3.51.51.00.5利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲安慰剂*p0.0001 与格列美脲相比腰围 (cm)平均值SD492021/7/20 星期二基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多Zinman B, et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析：纳入LEAD1-6，Lira-