晚期非小细胞肺癌治疗课件(PPT 50页)

1、从培美曲赛的研究看晚期NSCLC个体化化疗的现状与方向王 洁北京大学肿瘤医院第1页，共50页。2培美曲塞多西他赛随机N=571OSJMEI二线治疗培美曲塞安慰剂随机N=663OSJMEN维持治疗培美曲塞顺铂吉西他滨顺铂随机N=1725OSJMDB一线治疗JMEI二线治疗JMEN维持治疗JMDB一线治疗培美曲塞治疗非鳞癌的NSCLC患者更为有效：来自三项大型、III期、随机研究的荟萃分析第2页，共50页。3结 果JMEIJMDB *JMEN类型*培美曲塞多西他赛培美曲塞顺铂吉西他滨顺铂培美曲塞安慰剂非鳞癌205194618634325156MST (月)9.38.011.010.1*15.510

2、.3经调整的HR0.780.840.7095%CI0.61-1.000.74-0.960.56-0.88P0.0480.0110.002鳞癌789424422911666MST (月)6.27.49.410.89.910.8经调整的HR1.561.231.0795%CI1.08-2.261.00-1.510.77-1.50P0.0180.0500.678*:PFS:5.1个月第3页，共50页。4问 题一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?维持治疗:进展与局限?二线治疗:怎样实现个体化治疗?第4页，共50页。5JMDB: 研究设计第5页，共50页。6JMDB：亚组分析结果

3、Giorgio Vittorio Scagliotti, J Clin Oncol 2008, 26:3543-3551.第6页，共50页。7JMDB：亚组分析结果Manegold C et al, Presented at 14th European Congress of Clinical Oncology: Sept 27, 2007; Barcelona, Spain.*MST=中位生存时间 #PFS=无进展生存 *RR=缓解率MST*, mos调整 P-值HR (95% CI) PFS#, mos调整 P-值HR (95% CI)RR*, % P-值C/PC/GC/PC/GC/PC/

4、G腺癌 (n=847)12.610.9P=0.0330.84 (0.71, 0.99)5.55.0P=0.1250.90 (0.78, 1.03)31.924.50.024大细胞 (n=153)10.46.7P=0.0270.67 (0.48, 0.96)4.54.2P=0.4990.89 (0.65, 1.24)31.330.90.954鳞癌 (n=473)9.410.8P=0.0501.23 (1.00, 1.51)4.45.5P=0.0021.36 (1.12, 1.65)26.936.70.033NSCLC, 其他 (n=252)8.69.2P=0.5861.08 (0.81, 1.4

5、5)4.55.6P=0.0641.28 (0.99, 1.67)33.024.20.156第7页，共50页。8ECOG1594 组织学类型与生存期关系分析未发现病理组织学类型的选择性方案鳞癌腺癌大细胞癌其他PMST (月)顺铂紫杉醇6.95.3-9.49.17.9-10.96.12.9-63.9-9.10.09顺铂吉西他滨9.45.7-15.68.16.8-9.89.74.5-17.17.96.3-11.30.63顺铂多西他赛8.15.5-11.27.76.5-9.46.85.9-11.78.25.6-12.40.91卡铂紫杉醇9.37.3-12.17.66.6-9.88.33.6-16.76

6、.94.9-11.60.37P0.180.390.390.82第8页，共50页。9Rodrigues-Pereira J, et al. JTO(to be press)泰索帝75 mg/m2 + 卡铂 AUC = 5 mg/mL x min 培美曲赛500 mg/m2 D1,卡铂 AUC = 5 mg/mL x min既往未化疗的IIIB/IV期非鳞NSCLC分层因素PS: 0 or 1 Vs 2Stage IIIb Vs IV(N=260)R主要终点：无毒性(3/4级)生存时间(SWT)激素预处理: 泰索帝组地塞米松8mg PO bid，6次(在泰索帝静滴前12小时给予首剂)S380 研究

7、:培美曲赛/卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究全球23个中心参与第9页，共50页。10S380 研究:培美曲赛/卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究Unadjusted: HR = 0.45 95% CI, 0.34 to 0.60, P 0.001Adjusted: HR = 0.45 95% CI, 0.34 to 0.61, P 0.001Log-rank P-value 0.001SWT Unadjusted: HR = 1.01 95% CI, 0.72 to 1.42, P =0.933Adjusted: HR =

8、0.93 95% CI, 0.66 to 1.32, P = 0.698Log-rank P-value = 0.934Overall survival Unadjusted: HR = 0.96 95% CI, 0.72 to 1.29, P =0.801Adjusted: HR = 0.91 95% CI, 0.67 to 1.23, P = 0.534Log-rank P-value = 0.800Progression-free survival A1SOURCE: Table S380.6.8.1.2.13.2 months0.7 months第10页，共50页。11血液系统与非血液

9、系统毒性反应Treatment-emergent Adverse EventPem/Carb(N = 106)Doc/Carb(N = 105)P-valueHematologic eventsNeutropenia35(33.0)68(64.8) 0.001Leukopenia17(16.0)42(40.0)80的总生存Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.KPS80: n=99KPS80: n=107HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR

10、=0,8(95% CI: 0.51.3)全程(始于诱导)维持(始于维持)第18页，共50页。19JMEN：非鳞癌亚组，力比泰维持治疗延长患者生存期，显著降低死亡风险HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430时间 (月)364248力比泰 (n=325): 15.5m安慰剂 (n=156): 10.3mCiuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.非鳞癌亚组中，力比泰显著降低30%的死亡风险(全组中，力比泰显著降低21%的死亡风险)第19页，共50页。20厄洛替尼维持治

11、疗突变人群获益更多Log-rank p0.0001 HR=0.10 (0.040.25)1.00.80.60.40.20时间 (周)厄洛替尼 (n=22)安慰剂 (n=27)Log-rank p=0.0185HR=0.78 (0.630.96)1.00.80.60.40.20时间 (周)厄洛替尼 (n=199)安慰剂 (n=189)08162432404856647280 88 9608162432404856647280 88 96EGFR 突变型EGFR 野生型交互检验 p0.001PFS率Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9*所用E

12、GFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异第20页，共50页。21吉非替尼维持治疗PFS获益主要来自突变人群020406080100081624324048566472808896104112PFS (%)时间 (周)020406080100081624324048566472808896104112PFS (%)时间 (周)HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42)吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 个月安慰剂 (n=15) 中位 PFS, 2.8 个月EGFR 突变阳性HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51)吉非替尼 (n=2

13、5) 中位 PFS, 2.7 个月安慰剂 (n=24) 中位 PFS, 1.5 个月EGFR 突变阴性Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.第21页，共50页。22大部分安慰剂组的患者未能接受有效的二线治疗目前大多数维持治疗研究设计上的缺陷使之不能证明其优于传统治疗第22页，共50页。2330%50%安慰剂组患者保持疾病控制.怎样筛选此部分患者?以疗效”稳定”或”EGFR突变”去筛选合适否? 从分子角度,哪些患者适合维持治疗尚无定论第23页，共50页。24优化晚期NSCLC维持治疗策略需选择PS评分好的患者进行维持治疗要根据组织学类型进行维

14、持治疗力比泰是非鳞癌患者的优先选择TKI进行维持治疗需选择EGFR突变人群在临床实践中还要考虑病人的经济情况和治疗的意愿等因素未来应从分子角度筛选一线治疗后疾病易复发进展者给予维持治疗第24页，共50页。25问 题一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?维持治疗:进展与局限?二线治疗:怎样实现个体化治疗?第25页，共50页。26FDA 批准的NSCLC二线治疗药物DocetaxelPemetrexedErlotinib（Gefitinib）怎样选择?第26页，共50页。27晚期NSCLC二线治疗概览临床研究入组人数研究分组mPFS /TTP(月)mOS(月)TAX 320

15、360多西紫杉醇75mg/m2vs. 多西紫杉醇100mg/m2vs.长春瑞滨/异环磷酰胺8.5 vs. 8.4 vs. 7.9(w)5.7 vs. 5.5 vs. 5.6JMEI571力比泰 vs. 多西紫杉醇2.9 vs. 2.98.3 vs. 7.9INTEREST1466吉非替尼 vs. 多西紫杉醇2.2 vs. 2.77.6 vs. 8.0ISEL1129吉非替尼+BSC vs. 安慰剂+BSC3.0 vs. 2.65.6 vs. 5.1BR.21731厄洛替尼 vs. 安慰剂2.2 vs. 1.86.7 vs. 4.7Fossella, FV. et al. J Clin Onco

16、l 2000; 18(12): 2354-2362.Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22(9): 158997.Kim ES et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366(9496): 1527-37.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32. 第27页，共50页。28 二线治疗疗效考量 Quality of LifeSurvival Tumor Response &Side Effect

17、sMalignancy 生存期延长-最重要的指标OS, 1YS, etc治疗毒性反应轻 生活质量改善症状改善TTP延长DCR评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好Treatment第28页，共50页。29 2nd-line Therapy NSCLC：Pemetrexed V DocetaxelRANDOMIZED Pemetrexed 500 mg/m2 i.v. q3wks (n=283) Docetaxel 75 mg/m2 i.v. q3wks (n=288) 第29页，共50页。30Overall SurvivalPemetrexedDocetaxelSurvival dis

18、tribution functionMonths1.000.750.500.25002.55.07.510.012.515.017.520.022.5Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:158997第30页，共50页。312nd-line Therapy NSCLC：Pemetrexed V Docetaxel第31页，共50页。32WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328JMEI 根据组织学的回顾性分析非鳞癌: 中位 = 8.2鳞癌:中位 = 7.450100Percent Surviving总生存 (

19、月)0随机化接受多西他赛的患者结果50100Percent Surviving总生存 (月)随机化接受培美曲塞的患者0非鳞癌: 中位 = 9.2鳞癌: 中位 = 6.2第32页，共50页。33INTERESTV-15-32ISTANASIGNN1466489161141区域全球日本韩国欧洲研究分期IIIIIIIIIII亚裔 (%)221001005男性 (%)65626269非腺癌 (%)432232NR吸烟 (%)80685974荟萃分析2257436438*75NR=未报道；*排除SIGN研究Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract 8011.Gefit

20、inib Vs Docetaxel: meta analysis:基线特征显示入组患者没有经过临床选择第33页，共50页。34荟萃分析主要研究终点分析方法HR/OR95%CIPOS (n=2224, 事件数1608)经过调整1.000.91-1.100.9912PFS(n=2005，事件数 1710)经过调整0.960.87-1.050.3784ORR (n=2005)经过调整1.651.24-2.210.0007经过调整：包括对随机治疗和研究、吸烟史、既往化疗方案、体力状态PS评分、性别、年龄和对既往化疗疗效的调整Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract

21、8011.第34页，共50页。35吉非替尼 vs.多西他赛：总生存期相似,显著延长PFS时间 (亚裔患者)自随机时间 (月)生存概率40363228242016128400.00.20.40.60.81.0 N = 963 HR (95% CI) 1.04 (0.88-1.22); p=0.6506吉非替尼 多西他赛总生存期主要采用未经调整的分析；HR 1提示吉非替尼的死亡风险更低Shepherd FA, et al. 2009 wclc.总生存期疾病进展时间无进展概率3228242016128400.00.20.40.60.81.0N = 839 HR (95% CI) 0.81 (0.69

22、-0.94); p=0.0059自随机时间 (月)无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR 1提示吉非替尼的进展风险更低第35页，共50页。36吉非替尼生活质量改善显著优于多西他赛FACT-L改善 (%)生活质量：FACT-L总评分改善P=0.63P=0.023P=0.93P0.0001Cufer T, et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17:401-409.Maruyama R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4244-4252.Kim ES, et al. Lancet 2008; 372:1809-1818.Lee DH, et al. presented at ASCO2008.第36页，共50页。37二线治疗的优化根据EGFR突变状态来选择治疗EGFR突变阴性患者应用EGFR-TKI的缓解率很低临床研究治疗药物ORR(%)总体人群EGFR突变阳性EGFR突变阴性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07Hirsch FR,