医学专题血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂

1、第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Antiotensin II Receptor Antagonists 2021/7/20 星期二1主要学习内容一、ACE 抑制剂 卡托普利二、Ang拮抗剂 氯沙坦2021/7/20 星期二2血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂可以抑制Ang的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物合理药物设计的范例2021/7/20 星期二3血管紧张素转化酶（ACE）关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张素系统2021/7/20 星期二4血

2、管紧张素II导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量2021/7/20 星期二5血管紧张素II最强的升压活性物质 升压效力比NA 强4050倍 0.1 ppm 仍有收缩血管作用2021/7/20 星期二6ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化2021/7/20 星期二7ACE对血压的调节作用2021/7/20 星期二82021/7/20 星期二9卡托普利巯甲丙脯酸开博通2021/7/20 星期二10结构与命名1-(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代丙

3、基）-L-脯氨酸2021/7/20 星期二11结构特点二肽两个手性碳(S，S)2021/7/20 星期二12发现替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯可抑制ACE 替普罗肽口服无效2021/7/20 星期二13羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂2021/7/20 星期二14琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱2021/7/20 星期二15二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是 模拟C

4、末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍2021/7/20 星期二16巯基的作用推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性又增大1000倍2021/7/20 星期二17发现卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽2021/7/20 星期二18Captopril与ACE的作用2021/7/20 星期二19药物的作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用2021/7/20 星期二20不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基

5、有关2021/7/20 星期二21构效关系2021/7/20 星期二222021/7/20 星期二23ACE对血压的调节作用2021/7/20 星期二24二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于Ang2021/7/20 星期二25氯沙坦洛沙坦Losartan2021/7/20 星期二26结构与命名2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇2021/7/20 星期二27发现沙拉新开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用2021/7/20 星期二28发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮

6、抗血管紧张素的受体作用很弱有较好的选择性2021/7/20 星期二29发现结构改造找到可以口服，高活性的药物Losartan2021/7/20 星期二30新药设计先导化合物的发现先导化合物的优化2021/7/20 星期二31Lead discoveryLead discovery is the process of identifying active new chemical entities, which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.2021/7/20 星期二32Le

7、ad optimizationLead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.2021/7/20 星期二33作用第一个上市的Ang拮抗剂 疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用2021/7/20 星期二34构效关系2021/7/20 星期二3