警惕药物间的体外配伍变化

1、PAGE PAGE 6警惕药物间的体外配伍变化王少为，谢静文（中山大学附属第六医院药剂科，广东 广州，510655）摘要： 目的 为临床安全用药提供参考。方法 通过查询药物配伍变化的相关文献，结合模拟实验，对收集的药物体外配伍变化报告进行分析。结果 头孢曲松钠与奥硝唑（普司立）、多烯磷脂酰胆碱（易善复）与还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）、奥硝唑（妥苏）与多烯磷脂酰胆碱（易善复）、多烯磷脂酰胆碱（易善复）与维生素K1和葡醛酸钠存在配伍变化。结论 医务人员应重视药物体外相互作用的发生与其带来的后果，不断提高临床用药和治疗水平。关键词： 药物配伍；配伍变化；安全用药药物体外配伍变化是指在临床用药过程中药物

2、在体外发生的相互作用，可以发生在患者用药之前或用药期间，不同药物在组合中发生了物理或化学变化，如沉淀、变色、水解、氧化还原等，进而发生作用性质改变，失效或产生毒性物质，以致不能供药用。由于近年来临床用药的品种不断增加，以及一些治疗理论的不断更新，随之而来也出现了新的、不常见的药物配伍变化。近期连续接到我院住院病区及中心注射室的报告，反映了有关药物在临床应用中发生的体外配伍变化，出现药液变色、浑浊、沉淀等现象。为保障患者用药安全，也为临床合理、安全用药提供参考，我们对临床报告的情况进行调查与分析，现通报如下。1 基本情况与过程1.1 案例一，头孢曲松钠（泛生舒复）与奥硝唑（普司立）连续输注时变色

3、 某患者因“阑尾炎”，在我院门诊接受药物治疗，在静脉滴注完头孢曲松钠0.9%氯化钠注射液100ml+注射用头孢曲松钠2.0g后，于同一输液器内连续输注奥硝唑输液0.9%氯化钠注射液100ml+奥硝唑注射液0.5g，约10分钟后（药液剩余约80ml），患者家属发现药液颜色变为淡粉红色，立即向护士报告。护士接报后立即停止输注，即请医生处置，经查体患者生命体征平稳；遂致电咨询药师。药师建议停止使用原药液，观察患者反应，对患者心、肝、肾功能及血液系统进行监测，根据检查结果未发现患者出现输液不良反应。1.2 案例二，多烯磷脂酰胆碱（易善复）与还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）存在配伍禁忌我院宜康病区某患者（慢性

4、乙肝病毒携带者）因曾服用抗痨药后肝功能受损，予多烯磷脂酰胆碱(易善复)、还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）进行治疗。护士按照医嘱内容配制输液：将注射用还原型谷胱甘肽1.8g用适量5%葡萄糖注射液溶解为无色澄清溶液；将多烯磷脂酰胆碱465mg(10ml)加入5%葡萄糖注射液250ml中溶解成黄色澄清溶液；将上述液加入到液中混合，约5分钟，混合液出现白色沉淀呈浑浊胶体状，静置后产生白色絮状沉淀物。护士立即电话咨询药师，药师答复：上述现象是因为药物在组合中发生了配伍变化，药液不得再使用。建议医师更改医嘱，重新将上述两种药物分别稀释配制成两组输液后间隔使用。用pH计测定上述混合液的pH值为6.0；将发生配伍变

5、化的药液静置24小时以上絮状物未见减轻或消失。1.3 案例三，奥硝唑氯化钠注射液（妥苏）与多烯磷脂酰胆碱（易善复）存在配伍禁忌我院外五科发现某患者在静脉滴注完奥硝唑氯化钠注射液后，于同一输液器内连续输注多烯磷脂酰胆碱输液（多烯磷脂酰胆碱465mg+5%葡萄糖注射液250ml）时，在茂菲氏滴管内两药交汇处即出现肉眼可见白色浑浊。在场护士立即停止输注，向护士长报告，并电话咨询药师，药师建议立即更换输液器，观察患者反应。因发现和处理及时，未发现患者出现输液不良反应。将替换下来的输液器静置后，混合液呈现白色浑浊和絮状沉淀，24小时后白色絮状沉淀未见消失，表明这两种药物存在配伍禁忌。以pH计对上述混合液

6、进行检测，pH值为5.2。1.4 案例四，多烯磷脂酰胆碱（易善复）与维生素K1、葡醛酸钠存在配伍禁忌我院宜康病区一患者因肝吸虫病及胆总管梗阻并肝内胆管扩张，于2010年4月19日15:00时予10%葡萄糖注射液250ml+多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）465mg +维生素K1注射液10mg+葡醛酸钠注射液0.4g,静脉滴注；16：00时输液出现白色絮状沉淀、浑浊。因该病区医护人员对患者输液治疗过程密切观察，及时发现上述情况，并立即采取停药等有效措施，观察患者未发现输液不良反应。4月20日病区护士长致电向临床药学室咨询。药师认为可能发生了药物配伍变化，并立即赴宜康病区了解用药情况，收集相关资料。

7、经查：用药指征明确，用药剂量、输液配制、滴注速度较合理；因处理及时患者未出现药物不良反应；患者用药医嘱已重新修订：10%葡萄糖注射液250ml+多烯磷脂酰胆碱注射液465mg 静脉滴注；5%葡萄糖注射液100ml在液输注完毕后，接瓶进行冲管；葡萄糖氯化钠注射液250ml+维生素K1注射液10mg在完成冲管后续瓶静滴。取存在配伍变化的药液，对其外观性状观察：呈浑浊状，静置24小时后浑浊未消失，说明多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）与维生素K1、葡醛酸钠存在配伍变化；以pH计测定药液pH值为7。2 原因分析2.1 在案例一中，由于头孢曲松钠质量标准中的溶液pH值范围为6.08.0，是以碱性形式存在；奥

8、硝唑注射液（普司立）质量标准中的溶液pH值范围为1.82.3，一般在2.0左右，是以酸性形式存在。如以上两种溶液混合后，药液的pH值发生改变，药物稳定性降低，这可能是造成药液变色的原因。2.2 在案例二中，多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复，批号：091387）质检报告显示pH值为8.3（质量标准规定pH值7.59.5），呈碱性溶液。注射用还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰，批号：0909020）质检报告显示酸度（pH值）检查结果为5.1（质量标准规定pH值4.85.8），故上述还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）葡萄糖溶液呈酸性溶液，当多烯磷脂酰胆碱（易善复）输液与其混合后，混合液pH值为6，超出药物稳定范围，可能使

9、药物溶解度下降或发生其他理化变化而析出，产生白色絮状沉淀。药液pH值的改变可能是引起上述体外配伍变化的主要原因。有报道1也表明：当多烯磷脂酰胆碱（易善复）溶液的pH值降至6.5以下时就可产生白色浑浊和沉淀，因此多烯磷脂酰胆碱（易善复）输液不能与酸性药物混合。这在其说明书中也有明确规定：若用其它输液配制，混合液pH值不得低于7.5。为进一步证实上述判断的正确与否，药师进行了临床用药模拟实验。实验用物：药品：注射用还原型谷胱甘肽（商品名阿拓莫兰，规格1.8g，批号0912010、0905010，重庆药友制药有限责任公司）；多烯磷脂酰胆碱注射液（商品名易善复，规格5ml:232.5mg,批号0913

10、97,Aventis Pharma S.A）；5%葡萄糖注射液（250ml，批号GS0912044，中国广州百特医疗用品有限公司）；5%葡萄糖注射液（250ml，批号W1091121 B，四川科伦药业股份有限公司）；0.9%氯化钠注射液（100ml，批号S1001065，中国上海百特医疗用品有限公司）仪器：pH计（PHB-3便携式pH计，上海三信仪表厂生产）方法：以临床常用剂量和用法，模拟临床配制实验样品和模拟临床产生配伍禁忌过程进行配伍实验，测定样品pH值和肉眼观察外观性状变化，实验结果以表示之。数据处理Excel2003。结果见表1。表1 多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）与其他药物配伍模拟实

11、验结果样品pH值外观性状A：还原型谷胱甘肽3.6g（批号0912010）+5%葡萄糖注射液250ml（广州百特,pH4.8）5.2无色澄清液体B:多烯磷脂酰胆碱465mg+5%葡萄糖注射液250ml(四川科伦,pH4.4）7.9黄色澄清液体C:A液2ml+B液2ml混合6.5白色沉淀、浑浊。D:多烯磷脂酰胆碱232.5mg+5%葡萄糖注射液至125ml（四川科伦，pH4.4）8.3黄色澄清液体E: D液10ml+0.9%氯化钠注射液80ml(上海百特，pH5.3）6.0白色絮状沉淀、浑浊F:还原型谷胱甘肽1.8g(批号0905010)+5%葡萄糖注射液至10ml(四川科伦，pH4.4）5.5无

12、色澄清液体，微有特臭G:F液1ml+5%葡萄糖注射液(四川科伦，pH4.4）稀释至25ml5.4无色澄清液体H:D液25ml+F液2ml混合6.410min产生白色沉淀、浑浊I:D液16ml+G液16ml混合6.819.5h观察呈白色浑浊备注：A、B样品分别从病区直接取样,由护士配制；其余样品由药师配制。 由表1可见，还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）葡萄糖溶液pH值均低于5.8，呈酸性溶液；多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）葡萄糖溶液pH值都高于7.5，呈碱性溶液。当两者配伍时，混合液的pH值超出药物稳定范围而产生沉淀，当混合液的酸性越强、还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）浓度越高越容易产生沉淀。2.3 在案例

13、三中，多烯磷脂酰胆碱（易善复）输液与奥硝唑氯化钠注射液（妥苏）配伍引起输液管内出现白色絮状沉淀的主要原因：一是两种药液混合后PH值的变化使溶质析出。多烯磷脂酰胆碱（易善复）输液如上所述呈碱性；奥硝唑氯化钠注射液（妥苏）质量标准规定pH值3.04.5，呈酸性。因此输液器中残留的奥硝唑氯化钠注射液(妥苏)与多烯磷脂酰胆碱（易善复）输液混合后pH值为5.2，超出药物稳定范围，可能因此药物溶解度降低而析出，出现白色浑浊和沉淀。二是电解质的增加对药物稳定性产生影响。奥硝唑氯化钠注射液（妥苏）中含2.25g氯化钠,为电解质溶液，当多烯磷脂酰胆碱（易善复）输液与其混合后，可能由于混合液中电解质的浓度增加而超

14、出药物溶液稳定范围则引起药物析出而产生白色浑浊和沉淀。有报道证明1,将多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）232.5mg直接加入0.9%氯化钠注射液200ml中，混合液pH值为7.4，5min产生浑浊。从表1中也看到，多烯磷脂酰胆碱（易善复）葡萄糖溶液与0.9%氯化钠注射液混合后产生白色絮状沉淀、浑浊。在多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）说明书中也明确规定：本品严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液，林格液等）稀释！2.4 在案例四中，多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）如上所述，在碱性环境下较稳定（pH值范围为7.59.5）；维生素K1注射液质量标准pH值为5.06.5，葡醛酸钠注射液pH值为4.06.5,均为酸

15、性药物。多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）与酸性药物混合时，pH值发生变化，药物稳定性环境发生改变，可能因此而药物溶解度下降或产生其他理化反应而产生沉淀、浑浊。3 药师提示3.1 通过上述发生的药物间体外配伍变化现象再次提醒临床医护人员，用药时应认真查阅药品说明书，了解药物的正确用药方法，避免发生药物配伍变化。如奥硝唑注射液（普司立）说明书【注意事项】中已有注明：本品溶液显酸性，与其它药物合用时注意本品低PH值对其它药物的影响；本品与半合成抗生素类及头孢类药合用时应单独给药，两者不能使用同一稀释液稀释，应分别溶解稀释，分别滴注。又如奥硝唑氯化钠注射液（妥苏）说明书中也明确规定：本品不宜与其它药物混

16、合使用。由于本品配伍禁忌药物甚多，所以应单独给药。故建议奥硝唑注射液不要与其它药物直接配伍，避免与碱性药物伍用。配液时切不可用已-配过头孢类和青霉素类的针管和针头。如与其它药物联合应用，两组药液应间隔给予。在序贯输注时，应科学安排药物输注顺序，可以根据患者情况输一段0.9%氯化钠注射液或葡萄糖注射液（不少于50ml）冲管，必要时更换输液器，以免产生药物相互作用而发生药物不良反应。此外，奥硝唑注射液使用过程中，应严格执行药液配制及输液的操作规程，药液应现配现用，还要注意避光。3.2 在临床用药过程中应严格遵循药品说明书相关要求，如多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释；配

17、制后的溶液PH值不得低于7.5，在输注过程中保持澄清，并只可使用澄清的溶液！此外还应注意：使用本品时，输液管及输液袋中不应混用其它药物；与其它药物连接使用，在无资料报道和证实其药物性质时，二者间用葡萄糖冲管。建议根据患者病情，尽早用口服多烯磷脂酰胆碱胶囊进行治疗。3.3 临床上常常将奥硝唑注射液与头孢菌素类抗菌药物联合应用于治疗需氧菌和厌氧菌的混合感染，多数药物说明书及药物注射剂配伍变化检索表中也未查到相关配伍变化信息，为此药师与中心注射室合作，将奥硝唑注射液（普司立）与我院门诊常用头孢菌素类的部分品种，以我院门诊常用的药物浓度，均以0.9%氯化钠注射液为溶剂，在中心注射室配药间的环境条件下，

18、由日常配制输液的护士操作，进行了药液配伍试验，肉眼观察药液外观变化结果： 奥硝唑+头孢地秦钠：55min药液变红，7h药液红色不褪、产生白色絮状物； 奥硝唑+头孢替唑钠：1h32min药液出现白色絮状沉淀，6h42min药液变微红色、絮状沉淀未消失； 奥硝唑+头孢唑林钠：1h18min药液出现簇状结晶，6h28min结晶未消失； 奥硝唑+头孢唑肟钠：1h10min药液出现白色沉淀，6h20min白色沉淀未消失、药液变微红色； 奥硝唑+头孢呋辛钠：21h22min药液外观未变化； 奥硝唑+头孢曲松钠：17h30min药液外观未变化； 奥硝唑+头孢西丁钠：16h48min药液外观未变化； 奥硝唑+

19、头孢硫脒：16h25min药液外观未变化。由以上药液体外配伍变化结果可见，奥硝唑与头孢地秦、头孢替唑、头孢唑林、头孢唑肟均产生配伍禁忌。虽然从以上试验结果来看，奥硝唑与头孢呋辛钠、头孢曲松钠、头孢西丁钠、头孢硫脒溶液混合静置16小时以上肉眼观察药液外观未发现变化，但从奥硝唑注射液（普司立）生产企业提供的“关于奥硝唑注射液与头孢曲松钠等产品的配伍说明”中获得，该公司做了部分半合成抗生素类及头孢类药与奥硝唑注射液的溶液配伍试验，实验结果表明： 奥硝唑与下列头孢类品种溶液配伍时会发生变色发应：头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢他啶。 与美洛西林钠、阿洛西林钠、头孢匹胺钠溶液混合时会出现沉淀。 与哌拉西林钠、氨苄西林钠、氯唑西林钠、头孢哌酮钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠（1