药剂学-第二章-液体制剂-07-08.1学期-1课件(PPT 151页)

1、第二章 液体制剂1第1页，共151页。教学内容第一节 概述第二节 液体制剂的溶剂和附加剂第三节 低分子溶液剂第四节 高分子溶液剂第五节 溶胶剂第六节 混悬剂第七节 乳剂第八节 不同给药途径用液体制剂第九节 液体制剂的包装与贮存2第2页，共151页。本章学习要求掌握增溶剂、助溶剂、潜溶剂、防腐剂；低分子溶液剂；混悬剂与乳剂的组成、制法与稳定性，乳化剂及其选择、乳剂形成理论熟悉液体制剂的定义、分类及应用特点；常用溶剂；高分子溶液剂、溶胶剂的性质、结构、稳定性、制备。了解不同给药途径用液体制剂、包装与贮存3第3页，共151页。第一节 概述定义1、液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液态制剂，

2、可供内服和外用。2、均相液体药剂：药物以低分子、离子 (质点的直径小于1 nm) 或高分子状态 (质点的直径在1100 nm) 分散在液体分散介质中。如低分子溶液剂（溶液型）、高分子溶液剂（胶体溶液型）。4第4页，共151页。3、非均相液体药剂：药物以液滴或微粒状态分散在液体分散介质中。如乳剂型 (口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等)，溶胶剂，混悬型 (合剂、洗剂、混悬剂等) 。4、质点直径在 1100 nm 的液体药剂： 高分子溶液剂，均匀分散、均相、稳定 溶胶剂，非均匀分散、非均相、不稳定5第5页，共151页。一、液体制剂的特点和质量要求 液体制剂的特点 优点： 药物以分子或微粒状态分散在

3、介质中，分散度大，吸收快，能迅速发挥药效； 给药途径多，可内服、外用，-如用于皮肤等； 易于分剂量，服用方便，-适于婴幼儿、老年患者 能减少某些药物的刺激性，-如调整碘化物浓度； 某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。6第6页，共151页。 液体制剂的特点 缺点 药物分散度大，又受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效； 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存不方便 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂； 非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。 7第7页，共151页。 液体制剂的质量要求 均相液体制剂应是澄明溶

4、液； 非均相液体制剂的药物粒子应分散均匀，浓度准确； 口服的液体制剂应外观良好，口感适宜； 外用的液体制剂应无刺激性； 液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变； 包装容器应适宜，方便患者携带和使用。8第8页，共151页。二、液体制剂分类 按分散系统分类： 均相液体制剂-单相分散：药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，热力学稳定体系 低分子溶液剂：由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，也称溶液剂。 高分子溶液剂：由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂。9第9页，共151页。 按分散系统分类 非均相液体制剂-多相分散：不稳定体系 溶胶剂：又称疏水胶体溶液。 乳剂：由不溶性液

5、体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。 混悬剂：不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。10第10页，共151页。按分散体系分类，分散微粒大小决定了分散体系的特征 11第11页，共151页。 按给药途径分类 内服液体制剂：如糖浆剂、乳剂、滴剂等。 外用液体制剂 皮肤用液体制剂：如洗剂、搽剂等。 五官科用液体制剂：如洗耳剂滴牙剂等。 直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌洗剂等。12第12页，共151页。第二节 液体制剂的溶剂和附加剂一、概述液体制剂的溶剂，对溶液剂来说可称为溶剂。对溶胶剂、混悬剂、乳剂来说，药物并不溶解而是分散，因此称作分散介质。溶剂对液体制剂的性质和质量

6、影响很大。13第13页，共151页。二、液体制剂的常用溶剂液体制剂的制备方法、稳定性及所产生的药效等，都与溶剂有密切关系。选择溶剂的条件是： 对药物应具有较好的溶解性和分散性； 化学性质应稳定，不与药物或附加剂发生反应； 不应影响药效的发挥和含量测定； 毒性小、无刺激性、无不适的臭味。药物的溶解或分散状态与溶剂的极性有密切关系。溶剂按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。14第14页，共151页。 极性溶剂 水(water) 是最常用溶剂，能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，能溶解大多数的无机盐类和极性大的有机药物，能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质、

7、蛋白质、酸类及色素等。但有些药物在水中不稳定，容易产生霉变，故不宜长久储存。配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或精制水，不宜使用常水。15第15页，共151页。 极性溶剂 甘油 (Glycerin) 无色粘稠性澄明液体，有甜味，毒性小； 能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合； 对硼酸、苯酚和鞣质的溶解度比水大； 含甘油30以上有防腐作用，可供内服或外用，其中外用制剂应用较多。16第16页，共151页。 二甲基亚砜 (dimethyl sulfoxide, DMSO) 无色澄明液体，有大蒜臭味，有较强的吸湿性； 能与水、乙醇、甘油、 丙二醇等任意比例混合； 溶解范围广，万能溶剂； 较好的皮肤、粘膜渗透

8、促进剂，并有轻度刺激。 极性溶剂17第17页，共151页。 半极性溶剂 乙醇 (alcohol) 常指95%(V/V)乙醇，能与水、甘油、丙二醇混溶，能溶解大部分有机药物和药材中有效成分，如生物碱及其盐、挥发油、树脂、鞣质、有机酸、色素和苷类等； 20% 有防腐作用； 有一定生理作用，缺点易挥发、燃烧。18第18页，共151页。2、丙二醇 (Propylene glycol) 药用一般为1,2-丙二醇，粘度较小，小于甘油，可作内服及肌肉注射剂溶剂。 刺激性、毒性较小，能溶解多种药物。 能与水、乙醇混溶，而不与脂肪相混溶，能溶解于乙醚或氯仿中。 半极性溶剂19第19页，共151页。 聚乙二醇 (

9、Polyethylene glycol, PEG） 18+44n，n2 分子量1000为半固体或固体。 液体制剂常用PEG300600，为无色澄明液体。 能与水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机药物，对一些易水解药物在一定的稳定作用。 在洗剂中，增加皮肤柔韧性，具一定保湿作用。20第20页，共151页。 非极性溶剂1、脂肪油 (Fatty oils)品种：麻油、豆油、花生油、橄榄油等。能溶解激素、生物碱、挥发油，及许多芳香族化合物。外用，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。2、液体石蜡 (Liquid paraffin) 有轻质和重质之分。 前者多用于外用液体药剂，亦可用于

10、口服制剂；后者多用于膏剂、糊剂。21第21页，共151页。3、乙酸乙酯 (ethyl acetate)无色油状液体，微臭。相对密度(20)0.897-0.906。具挥发性、可燃性。空气中易氧化变色，需加抗氧剂。能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。常作搽剂的溶剂4、肉豆蔻异丙酯 (isopropyl myristate)5、月桂氮卓酮 (azone，亦称 laurocapram) 非极性溶剂22第22页，共151页。三、液体制剂常用附加剂 增溶剂 (solubilizer)1、增溶(solubilization) 在难溶药物水溶液中加入表面活性剂以增大其溶解度的过程 2、增溶剂：具有增溶能力

11、的表面活性剂 (solubilizer，或 solubilizing agent)。增溶质、增溶量，HLB亲水亲油平衡值15-18原理 表面活性剂+药物胶团23第23页，共151页。 助溶剂 (hydrotropy agent)1、助溶 在难溶性药物溶解(配制)时，加入第三种物质，使其形成络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。 助溶剂：在助溶过程中加入的物质就称为助溶剂，为低分子化合物。24第24页，共151页。2、机理 络合: I2 +KIKI3 (络合物)，0.03%5% 复盐 (分子复合物): 咖啡因+苯甲酸钠苯甲酸钠咖啡因， 1:50(水)1:1.2(水) 分子缔合物

12、: 茶碱+乙二胺氨茶碱，1:120(水) 1:5(水)25第25页，共151页。26第26页，共151页。4、常用助溶剂 无机化合物：KI。 某些有机酸及其钠盐：苯甲酸钠，水杨酸钠。 酰胺类化合物：烟酰胺，尿素、乌拉坦、乙酰胺。27第27页，共151页。 潜溶剂 (cosolvent)在混合溶剂中，各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中出现了极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)。 潜溶剂：能与水任意比例混合，与水分子能形成氢键缔合并能增加介电常数，能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。28第28页，

13、共151页。(一)防腐的重要性：以水为溶剂的液体药剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。防腐可防止不应有的经济损失，避免危害人体健康。 防腐剂 (preservative)29第29页，共151页。药品卫生标准1、致病菌：口服药品不得检出大肠杆菌；外用药品不得检出绿脓杆菌，金黄色葡萄球菌。2、活螨：口服药品不得检出活螨和螨卵。3、细菌总数及真菌总数： 中成药片剂，浓缩丸、冲剂等细菌总数每g不超过1000个，真菌总数不得超过100个。 西药片剂、粉剂、胶丸、冲剂等细菌总数每g不超过1000个，霉菌总数每g不超过100个。 中西药糖浆，合剂、水剂等液体制剂细菌或霉

14、菌总数和酵母菌总数每g不超过100个。30第30页，共151页。2. 防腐措施 防止污染 液体制剂添加防腐剂优良防腐剂的条件：31第31页，共151页。 常用防腐剂 对羟基苯甲酸酯类 (parabens，尼泊金类)特点：系一类优良的防腐剂、无毒、无味、无臭、不挥发，化学性稳定，在酸性、中性溶液中均有效，在酸性溶液中作用最好，在PH值为5.5时，对大肠杆菌作用最强。合用有协同作用，效果更好；通常乙丙混合 (1:1)或乙丁混合 (4:1)的浓度均为0.01% - 0.25%。Tween类、PEG-6000对其有增溶作用，但抑菌效果并不增加。32第32页，共151页。33第33页，共151页。 常用

15、防腐剂 苯甲酸与苯甲酸钠 (benzoic acid and sodium benzoate) 作用：是一种有效的防腐剂，作用主要靠未离解的分子。 PH值对其影响：在酸性溶液中，其抑菌活性强，最适PH值是4。34第34页，共151页。苯甲酸与苯甲酸钠溶解度：苯甲酸在乙醇中溶解度43%，在水中0.29%(20)，通常配成20%醇溶液备用。苯甲酸钠在水中溶解度1:1.8，在乙醇中1:1.75 (25)，在沸水中1:1.4。用量：苯甲酸用量为0.03%0.1%；苯甲酸钠用量为0.1%0.2%；当pH5时，苯甲酸和苯甲酸钠的用量不应80升华；空气中久置会氧化，遇光更甚，可加没食子酸、苯酚使其稳定。最低

16、抑菌浓度：对细菌为0.02%0.04%(pH等电点负电；PH酒石酸离子3-SO42-CH3COO-Cl-NO3-Br-I-CNS- 加脱水剂如乙醇、丙酮等。二、高分子溶液的性质64第64页，共151页。5、胶凝性 凝胶：高分子溶液粘稠性流动液体半固体状物（凝胶） 胶凝 干胶弹性凝胶：缩小，有弹性，琼脂明胶。 脆性凝胶：变脆，易成粉，硅胶。6、絮凝现象：高分子溶液在放置过程中因外界因素 (盐类、pH值、絮凝剂、射线等) 凝结沉淀。7、陈化现象：高分子溶液在放置过程中自发地聚集而沉淀。二、高分子溶液的性质65第65页，共151页。三、高分子溶液的制备溶胀过程： 有限溶胀无限溶胀溶胀定义有限溶胀无限

17、溶胀胶溶定义66第66页，共151页。第五节 溶胶剂 (sols) 一、概述 1、定义：溶胶剂 指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。溶胶剂中分散的微细粒子在1100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，属热力学不稳定系统。将药物分散成溶胶状态，它们的药效会出显著的变化。 2、特点： 扩散作用慢，不能透过半透膜，渗透压低，动力稳定性低及乳光强度高。 具有界面能，易聚集，析出沉淀，不能恢复原态67第67页，共151页。二、溶胶的结构和性质(一) 溶胶双电层结构吸附层：由吸附的带电离子和反离子构成。 扩散层：由少数扩散到溶液中的反离子构成双电层 (e

18、lectric double layer) 亦称扩散双电层，即带相反电荷的吸附层和扩散层。 -电势(zeta-potential)即双电层之间电位差68第68页，共151页。(一) 溶胶双电层结构69第69页，共151页。(二) 溶胶的性质 光学性质：胶粒能散射光，使胶体溶液有明显的“丁铎尔”效应 (Tyndall effect)，产生乳光。 电学性质：胶粒带电荷，电泳现象 (eletrophoresis)。 u=ED/(4 l) u为电泳速度， 为电势， E为电极间的电压，D为液体的介电常数，l为电极极的距离， 为粘度。 动力学性质：胶粒有布朗运动 (Brown movement)，属于动力

19、学不稳定体系。 稳定性：热力学不稳定系统，表现为聚结和动力不稳定性。 加保护胶体 (protective colloid) 可增加稳定性。 胶体溶液分散相能通过滤纸，而不能通过半透膜70第70页，共151页。溶胶剂的稳定性稳定性依赖于胶体微粒的电位存在和布朗运动。 1、电解质的作用：加入相应量的电解质， 因有较多反离子进入胶体微粒的吸附层，使电荷中和，胶粒电荷减少，扩散层变薄，水化层也变薄，胶体微粒就易凝结，这种使胶体微粒凝结的作用力随电解质中的反离子价数的增加而增强。 2、溶胶的相互作用：带有相反电荷的溶胶互相混合，发生沉淀，与电解质的作用不同在于溶胶用量应恰能使其所带的总电荷量相等时，才会

20、完全沉淀。否则可能不完全沉淀，甚至不沉淀。71第71页，共151页。三、溶胶剂的制备1、分散法： 研磨法： 系用机械粉碎的方法，适用于脆而易碎的药物，对于柔韧性的药物必须使其硬化后才能研磨，生产上用胶体磨进行研磨，若研磨一次分散度不够时，可反复研磨。转速达10000 rpm。72第72页，共151页。 胶溶法 (解胶法) 利用在细小的沉淀中加入电解质，使沉淀的粒子吸附电荷逐渐分散的方法。如AgCl+AgNO3AgCl 超声分散法 用20000Hz以上超声波所产生的能量使粒分散粒子分散成溶胶剂。73第73页，共151页。2、凝集法 物理凝集法 改变分散介质的性质使溶解的药物凝集成溶胶 化学凝集法

21、 借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶。74第74页，共151页。第六节 混悬剂 (suspensions)一、概述 定义：混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。微粒径一般0.510m，小者可为0.1m，大者可达50m以上；属热力学不稳定的粗分散系；分散介质多为水，也可用植物油。75第75页，共151页。 制备混悬剂的条件 难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时； 药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时； 两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时； 为使药物产生缓释作用等。注意：毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂76第76页，共151页。

22、 混悬剂的质量要求 药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求； 粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散； 混悬剂应有一定的粘度要求； 外用混悬剂应容易涂布。77第77页，共151页。混悬剂的质量要求大多数混悬剂为液体制剂，但中国药典2000年版二部收载有干混悬剂，它是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。混悬型制剂存在方式：合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂等。78第78页，共151页。二、混悬剂的物

23、理稳定性 混悬粒子的沉降速度按 Stockes 定律计算：V = 2r2(1-2)g / (9) V-沉降速度，r-微粒半径，1和2分别为微粒和介质的密度，g-重力加速度，-分散介质粘度。Stockes 公式的运用条件： 混悬粒子为均匀球体； 粒子间无静电干拢； 沉降时不发生湍流，各不干扰； 不受器壁影响。增加混悬剂动力稳定性的方法： 尽量减小微粒半径，以减小沉降速度； 增加分散介质粘度，以减小微粒和介质的密度差。79第79页，共151页。 微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构。 絮凝与反絮凝 F = SL A F为表面自由能的改变值，SL为固

24、液界面张力，A为微粒总表面积的改变值。 混悬剂的-电势一般应控制在2025mV范围内，使混悬剂恰好能产生絮凝作用。80第80页，共151页。絮凝 (flocculation) 混悬微粒形成疏松絮状聚集体的过程。加入的电解质称絮凝剂。反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。加入的电解质称反絮凝剂。絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同。常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。81第81页，共151页。混悬剂的微粒间有静电斥力，同时也存在着引力，即范德华力。 V：为位能； VT=VR+VA； VT：微粒之间总位能； VR：排斥力位能； VA：吸

25、引力位能当VR - VA时，不易聚集；当VA很小时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散；当-VA VR时，很快聚集在一起，不易再分散。82第82页，共151页。 结晶增长与晶型的转变Ostwald Freundlich方程：lg(S2/S1) = (1/r2-1/r1) 2M / (RT) S1和S2分别为半径为 r1、r2的药物的溶解度，为表面张力，为固体药物的密度，R为气体常数，T为绝对温度。难溶性药物制成混悬剂时，微粒的大小往往不一致，当大小微粒共存时，微粒的溶解度与其微粒的半径有关，在体系中微粒的半径相差愈多，溶解度相差愈大，混悬剂中的小微粒逐渐溶解变得愈小，大微粒变得愈来愈大，沉降速度加

26、快，致使混悬剂的稳定性降低。故制备混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑粒径大小的一致性。83第83页，共151页。 分散相的浓度和温度分散相浓度增加，混悬剂的稳定性降低。温度的变化不仅改变药物的溶解度和分解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，从而使混悬剂的稳定性降低。84第84页，共151页。三、混悬剂常用的稳定剂混悬剂为不稳定体系，为了保持一定稳定状态，常需加入一定物质，这种物质称为稳定剂。 (一）助悬剂助悬剂 (suspending agents)指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂包括

27、的种类很多，其中有低分子化合物、高分子化合物、甚至有些表面活性剂。85第85页，共151页。 助悬剂种类 低分子助悬剂：如甘油、糖浆。 高分子助悬剂： 天然高分子助悬剂：树胶类，如5% 15%阿拉伯胶、 0.5% 1%西黄蓍shi胶；植物多糖类，如淀粉浆、琼脂、海藻酸钠等。 合成或半合成高分子助悬剂：纤维类，如甲基纤维素 (MC) 、羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 、羟丙基纤维素 (HPC) 、羟乙基纤维素 (HEC) ；其它如聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 、卡波普、葡聚糖、聚乙烯醇(PVA)等。86第86页，共151页。 硅皂土 (bentonite) ：是天然的含水硅酸铝，为灰黄或乳白色极

28、细粉末 。硅藻土 (zeolites) 触变胶 触变胶可看作凝胶与溶胶的等温互变系统。在机械力(不需加温)的作用下可使凝胶变为溶胶，不需冷却，经静置一段时间，又由溶胶变成凝胶，可使混悬液中的微粒稳定地分散于分散介质中。 87第87页，共151页。 润湿剂润湿剂就是增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。润湿剂能降低药物微粒与分散介质之间的表面张力，增加疏水性药物的亲水性，有助于疏水性药物的润湿和分散。 常用的润湿剂多为表面活性剂，如聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪醇醚类、磷脂等。 HLB值79。 外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠。 内服制剂常用吐温类。88第88页，共151页。 絮

29、凝剂与反絮凝剂在混悬液中，当加入一定量的电解质时，可使电位稍降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体(经振摇仍可恢复成混悬剂)，此现象称为絮凝；所加入的电解质称为絮凝剂。倘若加入一定量的电解质后可使微粒电位升高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝；这种电解质称为反絮凝剂。特点：同一电解质因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂。如枸橼酸盐、酸式枸橼酸盐等。应用：考虑其种类、用量、微粒的电荷、助悬剂的种类等因素。89第89页，共151页。混悬剂的制备 分散法分散法：将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。 步骤：固体药物粉碎分散。 不加助悬剂的分散法 适用范

30、围：亲水性药物；粘液性较强的药物；有毒药物；要求粒径的药物。90第90页，共151页。B、制备方法 加液研磨法：一份药物加 0.40.6 份液体研磨粒径可达0.15m大小。 水飞法：适用质重、 硬度大的药物，在加水研磨后，加入大量水 (或分散介质)搅拌静置、 倾出上层液， 将残留于底部的粗粉再研磨，反复如此直到符合分散度为止。 干燥研磨：5-50 m91第91页，共151页。 凝聚法 物理凝集法 (微粒结晶法)药物+适当溶剂热饱和溶液另一种冷溶剂析晶沉降物混悬于分散介质中即得；可得到10m以下的结晶为80% 90%的混悬液。 如醋酸可的松滴眼剂：醋酸可的松 + 氯仿加汽油析晶沉降物滤过，真空干

31、燥混悬于水中即得。92第92页，共151页。 化学凝集法两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物而制成的混悬剂。如胃肠透视用的硫酸钡。 要点：化学反应稀溶液中进行；同时应急速搅拌。93第93页，共151页。 微粒大小的测定混悬液微粒大小，直接关系到混悬液的质量和稳定性。测定微粒大小及分布，评价混悬剂质量的重要指标。最常用的方法是通过光学显微镜测定微粒，在日光下可以分辨0.5-100m，也可采用库尔特计数法、沉降管法、沉降分析天平法、浊度法、光散射法、漫反射法等。五、评价混悬剂质量的方法94第94页，共151页。 沉降容积比的测定沉降容积比=沉降物的体积/沉降前混悬剂体积沉降容积比的

32、测定可以比较两种混悬剂的稳定性，评价助悬剂及絮凝剂的效果。F = V / V0 = H / H0F值在01之间，F愈大混悬剂就愈稳定。95第95页，共151页。 絮凝度的测定=F/F=(VU/V0)/(V/V0)=VU/V F为絮凝混悬剂的沉降容积比，F为去絮凝混悬剂的沉降容积比，为由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。 值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。96第96页，共151页。 重新分散试验优良的混悬剂在贮存后再经过振摇，沉降物能很快分散。 方法：将混悬剂放在100ml刻度量筒内，放置沉降，然后在20rmp转速下，经过一定时间，量筒底物的沉降物应消失。97第97页，共151页。第七节

33、 乳剂 (emulsions) 一、概述定义：乳剂系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。形成液滴的液体称为分散相(dispersed phase)、内相(internal phase)或非连续相(discontinuous phase)。包在液滴外面的另一液体则称为分散介质(dispersed medium) 、外相(external phase)或连续相(continuous phase)。98第98页，共151页。 乳剂的基本组成 乳剂由水相(W)油相(O)和乳化剂组成，三者缺一不可。根据乳化剂的种类性质及相体积比()形成水包油(O

34、/W)或油包水(W/O)型。也可制备复乳 (multiple emulsion)，如W/O/W或O/W/O型。 水相：水或水溶液，用W表示。 油相：与水不混溶的有机液体，用O表示，如松节油，鱼肝油，植物油。 乳化剂99第99页，共151页。鉴别乳剂的类型可根据水或油的物理性质进行鉴别： 稀释法：根据乳剂内相不能被外相液体稀释，而外相可以和外相液体随意混合的原理，W/O不能与水混合，O/W可以与水混合。 染色法：将油溶性染料如苏丹红或水溶性染料如亚甲蓝，撒于乳剂上，根据分散均匀与否，确定是W/O或O/W乳剂。 导电性试验：O/W型能导电，而W/O型不导电。 颜色：O/W型乳剂通常为乳白色或洁白色

35、，W/O型的颜色接近油的颜色。100第100页，共151页。水包油 (O/W) 或油包水型 (W/O) 型乳剂的主要区别O/W型乳剂W/O型乳剂外观通常为乳白色接近油的颜色稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性染料外相染色内相染色油溶性染料内相染色外相染色101第101页，共151页。 分类 按结构分类 单乳： 水包油型乳剂 (O/W)：油为分散相，水或水溶液为分散介质。 油包水型乳剂 (W/O)：水溶液为分散相，油溶液为分散介质。 多重乳 (multiple emulsion)： W/O/W和O/W/O型。102第102页，共151页。 按乳滴的大小分类 普通乳 (emu

36、lsion)：粒径1100m，乳白色不透明。 亚微乳：粒径0.10.5m；静脉注射剂应为亚微乳，粒径0.250.4m。 纳米乳 (nanoemulsion)：胶体分散范围，粒径0.010.1m；微乳 (microemulsion) 或胶团乳 (micellar emulsion) ，透明状。103第103页，共151页。二、乳化剂概述 1、乳化：分散相分散于分散介质中形成乳剂的过程。 2、乳化剂：凡可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。 3、乳化剂的作用：降低表面张力，在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜。104第104页，共151页。4、乳化剂应具备的条件有较强的乳化能力有一定的生理适应

37、能力受各种因素的影响小稳定性好105第105页，共151页。(1) 种类 阳离子型乳化剂：主要形成O/W型乳剂，如溴化十六烷基三甲铵。 阴离子型乳化剂：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、硬脂酸钙(O/W)、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等 乳化剂的种类 表面活性剂类乳化剂106第106页，共151页。非离子型乳化剂单甘油脂肪酸酯(O/W) 、三甘油脂肪酸酯(O/W) 、聚甘油硬脂酸酯(W/O) 、聚甘油油酸酯(W/O) 、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、脂肪酸山梨坦(即span类，如20、40、60、80等，W/O) 、聚山梨酸酯(即twe

38、en类，如20、40、60、80等，O/W)、卖泽(myrj45、49、52等)、苄泽(brij30、35) 、平平加(paregal 120) 、乳白灵A、乳化剂OP、泊洛沙姆(poloxamer or pluronic)。 107第107页，共151页。 天然乳化剂亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有较强的稳定作用，宜新鲜配制使用。 阿拉伯胶：为阿拉伯酸（异维生素C酸, D-抗坏血酸）的钙、镁、钾等盐的混合物，适用于乳化植物油形成油/水型乳剂，作为内服乳剂的乳化剂，在 pH 410 范围内乳液较稳定，单用时易分层，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。108第108页，共151页。 西黄蓍胶：乳化

39、剂能力较差，很少单独使用，常阿拉伯胶配伍使用，粘度在PH值5时最大。 明胶 杏树胶109第109页，共151页。 卵黄：卵黄含7%卵磷脂，因卵磷脂有较强极性基团，通常易成油/水型乳剂，糖浆及稀酸的影响较少，为内服或外用制剂的良好乳化剂，但应防腐。 羊毛脂：羊毛脂可形成水/油型乳剂，多用于软膏外用剂。 其它：琼胶、蜂蜡、桃胶、海藻酸钠。110第110页，共151页。3、固体微粒乳化剂不溶性固体粉末可作为水，油两相的乳化剂，由于这类固体粉末能被油水两相润湿到一定程度，因而聚集在两相间形成膜，防止分散液滴彼此接触合并，且不受电解质的影响，常用的有： O/W型乳剂：Mg(OH)2、Al(OH)3、Si

40、O2、皂土等，接触角90，易被油润湿。111第111页，共151页。4、辅助乳化剂 (auxilialy emulsifying agents)主要指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。 (1) 增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、果胶、骨胶原(collagagen)、皂土等 (2) 增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇112第112页，共151页。（三）乳化剂的选择总的原则：乳化剂应是分散度大，稳定性好，受外界因素影响小，分散相浓度增大时不转相，不受微生物分解和破坏，毒性和刺激

41、性小。 根据乳剂类型选择：根据药物的性质制成O/W或W/O乳剂，选相应乳化剂，HLB 根据乳化剂性能选择：113第113页，共151页。 根据乳剂给药途径选择 口服乳剂：可选用无毒、无刺激性的乳剂，O/W型多选用高分子化合物，如多糖类、蛋白质类。 外用乳剂：无刺激性如肥皂类。 注射用乳剂：非离子型表面活性剂如静注乳剂用豆磷脂、卵磷脂。114第114页，共151页。3、乳化剂的混合使用为了发挥乳化剂的良好效果，增强乳化剂的稳定性，调节乳剂的柔润性和涂展性能，通常将两种或以上的乳化剂混合使用，以求达到最佳效果。优点： 每种油都需一定HLB值的乳化剂形成稳定乳剂，可调节HLB，HLB值高的与HLB值

42、低的混合使用； 产生稳定的复合凝集膜，使乳剂更稳定； 改善乳剂的粘度，提高乳剂的稳定性。混合使用的原则： 不同离子型乳化剂不能混合使用，但Tween类与Span类可混合。 非离子型可与其它混合使用。115第115页，共151页。116第116页，共151页。三、乳剂的形成理论乳剂是由水相、油相和乳化剂经乳化制成，但要制成符合要求的稳定的乳剂，首先必须提供足够的能量使分散相能够分散成微小的乳滴，其次是提供使乳剂稳定的必要条件。117第117页，共151页。三、乳剂的形成理论1、界面表面张力学说 2、吸附膜层学说 3、分子定向排列118第118页，共151页。乳剂形成的原理乳化剂是既有亲水性又有亲

43、油性的一类物质，即其分子具有极性亲水基团和非极性亲油基团，其亲水性与亲油性强弱不同。当乳化剂与油水混合时，乳化剂被吸附在油-水界面上，乳化剂分子定向排列起来，亲水基团转向水层，亲油基团转向油层，形成易吸附薄膜。在薄膜两侧的界面张力，如果乳化剂具有较大的亲水性时，可强烈地降低水的界面张力；而对油的界面张力则降低不多，此时油呈球形，因而得O/W型乳剂。反之，如果乳化剂有较大的亲油性时，可强烈地降低油的界面张力，而对水的界面张力则降低得不多，此时水呈球形，因而得W/O型乳剂。 119第119页，共151页。乳剂形成的必要条件 降低表面张力 为保持乳剂分散状态和稳定性，必须降低界面自由能，一是乳剂粒子

44、自身形成球体，因为体积相同以球体表面积最小。其次在保持乳剂分散度不变的前体下，为最大限度地降低表面张力和表面自由能，使乳剂保持一定的分散状态，就必须加入乳化剂。 加入适宜乳化剂的意义： 乳化剂被吸附于乳滴的界面，使乳滴在形成过程中有效地降低表面张力或表面自由能，有利于形成和扩大新的界面； 同时在乳剂的制备过程不必消耗更大的能量。120第120页，共151页。 形成牢固的乳化膜在乳滴的周围形成的乳化剂膜称乳化膜(emulsifying layer)，可分为三种类型： 单分子乳化膜：表面活性剂类乳化剂。 多分子乳化膜：亲水性高分子化合物类乳化剂。 固体微粒乳化膜：如硅皂土、氢氧化镁乳化剂在乳滴表面

45、上排列越整齐，乳化膜就越牢固，乳剂也就越稳定。121第121页，共151页。122第122页，共151页。 乳化剂对乳剂类型的影响 乳剂的类型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O决定乳剂的类型的因素：最主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB；其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等 相比对乳剂的影响 油、水两相的容积比简称相比 (phase volume ratio)。分散相浓度一般为10%50%之间。123第123页，共151页。四、乳剂的稳定性乳剂具有较大的油水界面，属于热力学不稳定的非均相分散体系，与乳化剂的种类、内外相的比重、乳滴的大小、温度、加入电解质、微生物等均有密切关

46、系。乳剂的不稳定性包括：分层、絮凝、转相、酸败、合并和破裂等。 124第124页，共151页。(一) 分层1、概念 分层(creaming)：乳剂在放置过程中，出现分散相粒子上浮或下沉的现象，又称析乳。 分层的乳剂，经振摇后应很快均匀分散，这种可分层现象在良好的乳浊液体系内进行应该十分缓慢。125第125页，共151页。2、降低分层速度的方法 减小乳滴的直径； 增加连续相的粘度； 降低分散相与连续相之间的密度差； 增加相容积分数。126第126页，共151页。(二) 絮凝1、概念：乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。 2、产生絮凝的条件是：乳滴的电荷减少，粒子表面的电位降低，乳滴产生

47、聚集而絮凝。乳滴和乳化膜仍保持完整，尚未出现合并现象，但预示乳剂稳定性下降。127第127页，共151页。(三) 转相(变型)1、转相：O/W型变成W/O型乳剂或相反的变化2、原理：转相(phase inversion)主要是由外加物质使乳化剂的性质改变而引起的。 3、影响乳化剂亲水性的因素如温度、盐、醇等均可使乳剂发生相转变； 4、转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点(phase inversion critical point)。 例：油酸钠稳定的O/W乳剂油酸钙W/O乳剂。128第128页，共151页。(四)合并与破坏1、概念 乳剂的乳化膜破裂导致乳滴变大，称为合并 (coalescen

48、ce)；合并进一步发展，使乳剂分为油、水两相称为破坏 (breaking)。129第129页，共151页。2、原因 温度过高而引起乳剂的水解、凝集、粘度下降，促进分层；过冷可引起乳化剂失水作用，使乳剂破坏。 加入相反类型的乳化剂。 添加油水两相均能溶解的溶媒。 添加电解质。 离心力的作用。 微生物的增殖、油的酸败等均可引起乳剂的破裂。130第130页，共151页。(五) 酸败酸败系指受光、热、空气、微生物等影响，使乳剂的组成发生变性，引起乳剂出现发霉等变质现象。如油相的酸败、水相霉败、乳化剂及某些药物的水解、氧化等。可通过添加适当的稳定剂、防腐剂等，以及采用适宜的包装及贮存方法，即可防止乳剂的

49、酸败。 131第131页，共151页。五、乳剂的制备132第132页，共151页。 乳剂制备方法 油中乳化剂法 (emulsifier in oil method)，又称干胶法。 将乳化剂先与油相混合研磨均匀，再加一定量的水，继续研磨使其分散成乳，最后加水至全量，即得 水中乳化剂法 (emulsifier in water method)，又称湿胶法。 将乳化剂先溶解或混悬于水中，然后逐渐加入油相研磨使之分散成乳，最后加水至全量，即得。 133第133页，共151页。混合法将油相和水相混合后，加至乳化剂中，迅速研磨形成初乳，再加水稀释。 制备初乳时，不同油类的油水胶比例: 油 ：水 ： 胶 植

50、物油 4 : 2 : 1 挥发油 2 : 2 : 1 液体石蜡 3 : 2 : 1 初乳剂制成后，再加至水相至规定量研匀。134第134页，共151页。 新生皂法将植物油（含少量硬脂酸、油酸等有机酸），加入含碱如氢氧化钠、氢氧化钙或三乙醇胺等的水相，加热至一定温度后，混合搅拌使发生皂化反应生成的新生皂为乳化剂，经搅拌即可形成稳定的乳剂。 +Ca(OH)2二价皂W/O型乳剂 +KOH、 NaOH、三乙醇胺一价皂O/W乳剂135第135页，共151页。 两相交替加入法 (alternate addition method)：向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。 机械法 (直接匀化法) 将油相、水相、乳化剂加