胃粘膜保护剂的药理作用课件(PPT 56页)

1、胃粘膜保护剂的药理作用和应用评价 第1页，共56页。胃粘膜保护剂概念和分类常用药物和临床评价选用原则和推荐治疗方案第2页，共56页。HCO3-紧密连接减慢H+弥散血流带走H+黏液HCO3-屏障减慢H+弥散H+ &胃 蛋白酶黏液屏障GMBF 前列腺素/表皮生长因子等细胞移行和再生pH 2pH 7H+细胞表面磷脂胃粘膜保护屏障作用pH剃度形成粘膜屏障第3页，共56页。胃粘膜保护剂的概念覆盖形成保护层，隔离损伤因子粘液糖蛋白/磷脂HCO3-上皮细胞更新速度前列腺素,血流量巯基，氧自由基EGF及其受体,bFGF及其受体 药物保护胃粘膜作用机理含以下环节1中国医院用药评价与分析，2003，3（3）：13

2、372国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004第4页，共56页。Mucous neck cell 粘膜上皮修复 增殖区位于颈部和峡部 （MNC、干细胞 ） 特化上皮细胞（壁细胞 主细胞）上移粘液产生下移分化成熟 胃粘膜修复和细胞增殖过程第5页，共56页。完全性修复：结构和功能-浅表性胃炎 糜烂性胃炎 不完全性修复: 化生-萎缩性胃炎疤痕-溃疡炎性损害的结局第6页，共56页。加强PGE2的合成与分泌促进氨基己糖和中性黏液分改善胃黏膜血流刺激细胞因子EGF和bFGF的分泌和上皮EGFR的表达再生黏膜厚度增加囊状扩张腺体数量减少腺体之间结缔组织面积减少腺

3、体面积相对增多肉芽组织内毛细血管丰富胶原面积增加达到高质量愈合要求 加强胃粘膜保护对炎性损伤愈合有质的影响 第7页，共56页。胃肠激素类 前列腺素及其衍生物 、EGF及生长因子硫氢键类 硫糖铝（胃溃宁、迪先）铋剂类 CBS、果胶酸铋、复方铝酸铋柱状细胞稳定剂 替普瑞酮、麦滋林-S、伊索拉啶、 依卡倍特钠、吉法酯其他 抗氧化剂 瑞巴派特 抗酸剂 铝碳酸镁 甘草提取物和锌 生胃酮、醋氨己酸锌/甘草锌 抗过敏药 色甘酸二钠、酮替酚 多巴胺促进剂 金刚烷胺、呋喃唑酮、溴隐停 丙谷胺胃粘膜保护剂药理分类第8页，共56页。胃黏膜保护剂分类胃内pH对粘膜保护的影响 不受胃内pH影响柱状细胞稳定剂类 、胃肠激

4、素和其他类 受胃内pH影响巯氢键类、铋剂类 胃黏膜保护剂分类粘膜保护作用的完全程度 完全粘膜保护作用胃肠激素、巯氢键类、柱状细胞稳定剂 不完全粘膜保护作用部分其他类第9页，共56页。前列腺素类衍生物代表药物：米索前列醇（Misoprostol）、恩前列素（enprostil）、利奥前列素（rioprostil）、阿巴前列素（arbaprostil） 药理机制增加胃粘液合成与分泌促进HCO3分泌增加胃粘膜血流抑制胃酸分泌药效评价和应用NSAIDs相关性胃炎和消化性溃疡预防 急慢性胃炎和消化性溃疡治疗，疗效与西咪替丁近似 第10页，共56页。硫糖铝有效成分：蔗糖硫酸酯的碱式铝盐药理机制：粘附于溃疡

5、面的最佳pH为23，pH4时，粘附作用减弱促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌促进前列腺素合成增加胃粘膜血流促进生长因子的合成临床应用和评价： 1967年M.Namekata首创 治疗消化性溃疡病效果确切，总体疗效与H2RA相似 临床治疗慢性胃炎效果评价不一 实验鼠萎缩性胃炎模型具有保护及逆转作用 第11页，共56页。硫糖铝对CAG模型的作用组别 L1/L2 腺体数目 PCNA（um） EGF（ng/ml）正常组 5.38 0.57 31.862.61 123.295.22 0.610.28模型组 2.82 0.55 25.253.41* 57.146.57* 2.240.83*硫糖治疗 .780.17

6、 30.382.62* 98.5913.54* 6.112.01*硫糖干预 5.260.48 32.432.57* 123.146.04* 3.320.53*有促内源性EGF分泌促胃上皮腺体增殖作用第12页，共56页。代表药物：胶体次枸橼酸铋，果胶酸铋钾，复方铝酸铋，枸橼酸铋雷尼替丁（RBC） 药理特点：胶体铋在PH5的酸性环境中对溃疡面的蛋白质起鳌合作用，以覆盖溃疡面，形成保护屏障刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌刺激内源性前列腺素释放改善胃粘膜血流杀灭Hp临床应用和评价 胃十二指肠溃疡、慢性胃炎的治疗，合并Hp感染 胃内pH依赖，酸性环境发挥最佳疗效 PPIs加铋剂的四联治疗推荐为二线或补救Hp根除

7、治疗 RBC兼具抑制胃酸、粘膜保护和抗Hp作用 RBC加两种抗生素治疗溃疡病愈合率与含PPI联合方案相似 铋剂 第13页，共56页。 症状缓解 镜下好转 病理改善 Hp阴转 2周 4周 8周 4周 8周 4周 8周 4周 8周显效 35 64 2 30 2 36 1 76 25有效 61 64 47 78 46 48 36无效 43 11 3 31 4 55 15 25 13有效率 69.04 92.09 94.23 77.70 92.31 60.43 71.15 75.25 65.89 (%)慢性胃炎CBS治疗不同疗程组疗效分析（191例） 姒健敏等，浙江医学 1993； 15（6）：341

8、第14页，共56页。替普瑞酮有效成分：萜烯的衍生物 药理机制：促进胃粘膜上皮糖蛋白合成增加胃粘膜和粘液中糖蛋白的含量增加胃粘膜疏水层的磷脂含量增加局部内源性前列腺素，尤其是PGE2的合成临床应用和评价： 联合PPI用于消化性溃疡病促进愈合并提高愈合质量 治疗各种胃粘膜炎性损伤疗效确切（Hp相关、NSAIDs药物相关、门脉高压性胃病、萎缩性胃炎等）日本1249例胃溃疡替普瑞酮+H2RA（712例）和H2RA（537例），8周S2获得率前者31.5，后者24.9%。胡伏莲等替普瑞酮西米替丁治疗胃溃疡8周愈合率85.1，高于西咪替丁姒健敏等超声胃镜奥美拉唑替普瑞酮治疗6周S2期高质量溃疡愈合率可达4

9、4.4%增加胃粘膜血流促进胃粘膜的再生促进生长因子的合成第15页，共56页。 洛塞克组大鼠： 腺胃近小弯侧见一溃疡，大小为3.24cm2.22cm，基底有浅白苔，局部色红。 溃疡面坏死组织少，可见新生腺体，溃疡底部可见肉芽组织，新生血管丰富第16页，共56页。 联合替普瑞酮治疗组大鼠： 腺胃黏膜近小弯 侧可见一溃疡痕，大小为2.76mm1.92mm，溃疡较表浅，基底普遍色红，中间无明显白苔，周边黏膜无明显水肿。 溃疡面上均为新生黏膜覆盖，腺腔不规则扩张，间质水肿，黏 膜下层纤维肉芽组织增生，慢性炎性细胞浸润，毛细血管丰富。 第17页，共56页。一般治疗6周后的胃溃疡愈合率85%：胃镜直视下为H

10、2期溃疡,EUS显示溃疡愈合处黏膜下及肌层仍有低回声团胃镜直视下为S1期溃疡，EUS显示溃疡愈合处黏膜下及肌层仍有低回声第18页，共56页。S2期愈合,溃疡底部已无明显低回声团块。一般治疗6周后的胃溃疡S2愈合率51%EUS显示高质量愈合率21.9%，联合替普瑞酮治疗6周S2期高质量溃疡愈合率可达44.4%第19页，共56页。正常模型肠化替普瑞酮第20页，共56页。有效成分：L-谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸水溶性薁是来自甘菊花的成分药理机制： 促进前列腺素合成增加氨己糖胺、粘多糖和粘蛋白的生物合成 促进粘液分泌和上皮细胞增殖临床应用辅助治疗慢性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡麦滋林-S 第21

11、页，共56页。吉法酯有效成分：金合欢乙酸香叶醇酯药效学：促进前列腺素合成直接作用于胃粘膜上皮细胞，加速细胞新陈代谢临床应用和评价：辅助治疗慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡 日本DU三期临床试验，123例吉法酯治疗的（2、4、6、8、10和12周）内镜愈合率分别为14.7、33.0、51.5、66.7、70.5Ishimori A, Arzneimittelforschung. 1986;36(6):980-3. 第22页，共56页。药理特点：增加胃粘膜上皮细胞内cAMP含量，强化粘膜上皮细胞的紧密联结促进粘膜血流量抑制中性粒细胞产生的自由基和氧化产物，降低磷脂酶的活性 Kyoi T. Life Sc

12、i 2004;76(1):71-83临床应用和评价辅助用于慢性胃炎、胃溃疡治疗 日本学者发现联合雷尼替丁和伊索拉啶4mg，QD 8周胃溃疡（30例）治愈率93.3 国产伊索拉啶治疗慢性胃炎152例，4mg，QD8周 胃镜改善率84.1，症状改善率81.0 上海多中心 98例胃溃疡 伊索拉啶 4mg QD 8周，疼痛缓解率达91.1，胃镜愈合率为62.4伊索拉啶第23页，共56页。依卡倍特钠Ecabet sodium C20H27NaO5.H2O Dr Pearson (University of Newcastle Upon Tyne, England) 从传统中药松树中提取制成药理作用 体外

13、杀灭Hp,降低Hp定植力 抑制胃蛋白酶活性 胃黏膜保护功能 120例Hp+PU依卡倍特钠 1g 或 兰索拉唑 阿莫西林 (EAC和LAC方案) 2周。ITT、PP溃疡治愈率，EAC方案分别为 85%和88%，LAC方案分别为85%和91% Shibata, K oai::162730 Furukawa Digestion 2000;62:116-125 Kusumoto Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol September 30, 2004Adachi K Aliment Pharmacol Ther. 2001;

14、15(8):1187-91 Talley N.J Expert opinion on pharmocotherapy 2002;3:1301-1311 随访时间(年) Ecabet + Ranitidine Ranitidine 5年复发 1.0 bid 75mg bid 75mg bid N=27 N=27 1 3.9 21.4 2 8.2 41.3 3 8.2 45.5 4 8.2 54.3 5 18.2 58.9第24页，共56页。瑞巴派特 药理机制：清除氧自由基增加胃粘液量增加前列腺素合成增加胃粘膜血流量药效评价和应用：急性胃炎：抑制Hp感染，减少中性粒细胞浸润 消化性溃疡和慢性胃炎：

15、粘膜保护作用，辅助治疗 60例Hp阳性胃溃疡 Ome， Ome 瑞巴派特和Ome阿莫西林三组， 3月后溃疡愈合率相近，含瑞巴派特组S2获得率较单用Ome提高， 疤痕部位中性粒细胞浸润减少，溃疡复发率下降 第25页，共56页。铝碳酸镁药理作用 中和胃酸,使胃蛋白酶失活 螯合阴离子 刺激EGF和bFGF分泌或集聚临床应用 胃酸相关性疾病治疗 溃疡病、急.慢性胃炎、反流病(DGR GER) 功能性消化不良治疗 拮抗胃酸反跳时第26页，共56页。达喜保护作用点检测手段出处覆盖形成保护膜作为HCO3贮池粘液糖蛋白粘膜药物浓度检测比色法测氨基己糖Talcid Fact book, 2003Miederer

16、 SE， 1990胃肠病学，1999前列腺素胃粘膜血流放免法测PGE2含量激光多普勒血流仪胃肠病学，1999Reimann,1986第二军医大学学报，2000氧自由基清除系统酶动力学测谷胱甘肽还原酶等活性胃肠病学，1999EGF及其受体bFGF及其受体RT/PCR法免疫荧光法J Physiol Paris, 2000 Gastroenterology, 1996达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 第27页，共56页。中药云母成份： 分子结构式：KAl2 (Si,Al)O10(OH,F) 理化结构：天然层状矿物晶体，主含硅酸钾铝药理作用： 层间结构静电位差，促进阳离子交换，易于吸附黏膜表面而迅速膨胀

17、扩散和离子交换性等特殊的物理性质 分子间活性氧能促进氧交换，促进胃黏膜血流，黏膜营养 作用 促进氨基己糖、GAS和PGE2合成，促进内源EGF/EGFR表达 抑制癌基因C-erbB-2表达和抑癌基因p16的失活，降低bcl-2表达 促进细胞良性增殖有加强CAG胃黏膜屏障和腺体修复作用云母可以逆转CAG病理改变第28页，共56页。 第29页，共56页。组别N胃窦部1mm长度内腺体数目X S正常对照组75834333036313231.86 2.61模型对照组8262025262431222825.25 3.41云母高剂治疗组732.5293834.534303433.14 3.01 云母低剂治疗

18、组83128343630.530.5332931.50 2.66 与模型对照组比， p0.01云母对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预及治疗作用CAG大鼠云母治疗后胃腺体恢复王良静，陈淑洁，姒健敏. 中国药学杂志 2005；40（16）：1226-1230 第30页，共56页。云母研究相关论文云母对大鼠慢性萎缩性胃炎干预及逆转治疗的机理探讨. 中国中药杂志 2004；29（7）：666-670鼠慢性萎缩性胃炎胃黏膜形态特征和细胞增殖调控因子变化研究. 中华消化杂志 2004；24（8）：476-479. 云母单体颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃窦黏膜G、D细胞的变化及胃泌素、生长抑素的影响 中国中药杂志 2004

19、；（6）：12云母对胃黏膜保护作用机制研究. 中国中药杂志 2004；29（8）：781-785云母对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预及治疗作用的研究. 中国中药杂志 2004；29（3）：251-254云母颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃黏膜主、壁细胞保护作用的研究 中药新药与临床杂志 2004；对萎缩性胃炎辩证分型论治现状的分析与思考 医学与哲学2003；24（8）：45云母治疗萎缩性胃炎的理论机制探析. 中国中医基础医学杂志 2003；9（11）：851-852云母对鼠慢性萎缩性胃炎细胞增殖作用研究 中国药学杂志 2005 云母对实验性胃溃疡的作用研究 中国中药杂志 2005第31页，共56页。作 用 施

20、维舒 麦滋林 米索前列醇 硫糖铝 吉法脂 膜固思达 临床常用胃黏膜保护剂作用的药理比较 黏液碳酸氢盐分泌胃黏膜血流 维持 维持 维持 前列腺素合成细胞更新 维持 维持 维持胃蛋白酶活性抗炎作用清除自由基生长因子合成 第32页，共56页。第33页，共56页。 EGF促进胃粘膜生长再生EGF-受体 胚胎 胃粘膜12周 (A) 和20 周(B). (Tremblay et al., 1997). EGF 在胃粘膜上皮愈合中的作用Chailler P Front Biosci 1999 15;4:D87-101.第34页，共56页。EGF与胃黏膜增殖修复CAG大鼠由于慢性炎症刺激破坏胃黏膜后，出现适应

21、性EGF和受体表达升高 胃黏膜细胞培养中加入不同浓度的乙醇和吲哚美辛 , EGF预处理的黏膜细胞的细胞保护作用明显加强，黏液合成增加，PGE2释放增多 内、外源性EGF与胃黏膜上皮细胞基底侧膜上的EGFR结合，刺激Na(+)/H(+)的离子交换，促进黏膜修复EGFR/ C-erbB-2过表达促进细胞恶性增殖，与CAG癌变有关 Brzozowski T Scand J Gastroenterol 1996;31(9):837-46Shimamoto C J Gastroenterol 2003;38(8):727-33 姒健敏 中华消化杂志 2004;24(8):476-479第35页，共56页

22、。外源性EGF作用CAG模型结果 组 别 L1（um） L1/L2 腺体数目 PCNA治疗组 215.020.7 2.700.34 261.27 77.7 4.2 对照组 139.2 13.8 1.27 0.27 20 1.78 54.4 4.5 *p0.01 结论: 1.预防MNNG的致癌损伤 2.使胃黏膜修复至“正常” 3.对胃黏膜良性促增殖作用 姒健敏等 中华内科杂志2001；40（3） 另有: EGF作用于正常胃粘膜及实验性胃溃疡较长时间后， 无癌前病变出现，停药8周后也无原癌基因 c-myc及c-fos表达水平增高 陈宝雯等 世界华人消化杂志1999；7：504-506第36页，共5

23、6页。内源性EGF作用CAG模型结果组别 L1/L2 腺体数目 PCNA（um） EGF（ng/ml）正常组 5.38 0.57 31.862.61 123.295.22 0.610.28模型组 2.82 0.55 25.253.41* 57.146.57* 2.240.83*AAG治疗 5.580.96 33.143.01* 117.2911.91* 5.852.21*AAG干预 5.080.48 32.52.93* 129.3811.86*3.401.22*结论：CAG刺激条件下机体有反应性EGF/EGFR的升高AAG能刺激内源性EGF进一步升高，干预和逆转胃黏膜萎缩第37页，共56页。黏

24、膜保护剂对EGF/EGFR表达影响组 别个 数血浆EGF水平（g/ml）距溃疡1cm处EGFR阳性细胞百分数（）距溃疡1cm处EGFR平均灰度生理盐水对照组100.390.09*63.408.64*115.304411.8022*替普瑞酮治疗组130.420.10*70.3715.58*117.066119.2075*奥美拉唑治疗组110.310.1464.2011.34*107.67387.0249 *联合治疗组110.460.16*70.2411.63*135.518418.6554*第38页，共56页。EGF胃粘膜保护应用重组人EGF和庆大霉素：内镜注射溃疡病周围及胃窦粘膜，愈合2周左右

25、59例PU:口服6周EGF（溃疡愈合率87）和硫糖铝（愈合率46）EGF口服液治疗CAG报道沈炳棣, 等. 温州医学院学报, 1994;4:205-207 杨思凤，潘伯荣. 新消化病学杂志 1996;4(3):132 于正龙，等. 中华消化杂志 1994;14(2):119-20. 第39页，共56页。bFGF与胃黏膜保护作用外源性注射 bFGF， 11天后醋酸胃溃疡大鼠GBF和溃疡旁的微血管数量增加大鼠灌胃给予bFGF 3周可促进十二指肠溃疡愈合，这种作用与抑酸作用无关 Ernst H J Physiol Pharmacol 2001;52(3):377-90Szabo S Aliment

26、Pharmacol Ther 2000;14 Suppl 1:33-43 第40页，共56页。黏膜保护剂对bFGF表达影响不同部位bFGF平均灰度及阳性细胞百分数组 别个 数距溃疡1cm处胃黏膜bFGF平均灰度距溃疡1cm处胃黏膜bFGF阳性细胞百分数（）溃疡基底肉芽组织bFGF平均灰度生理盐水对照组10114.355417.398665.9612.9276.677111.2825替普瑞酮治疗组13137.283214.3931*78.2410.96103.585515.4023*奥美拉唑治疗组11137.441115.0328*72.3815.25109.934317.0480*联合治疗组1

27、1131.478011.2533*72.8817.98113.978114.9674*第41页，共56页。 距溃疡1cm处胃黏膜bFGF表达阳性细胞（400） 溃疡基底肉芽组织bFGF表达水平（400） 第42页，共56页。 GH促进溃疡愈合胃溃疡大鼠连续7天皮下注射GH( 2.5 mg/kg) 治疗胃溃疡直径明显减小(5.6 +/- 0.8 mm2 vs. 9.9+/-1 mm2; p=0.005) 胃黏膜细胞增殖(PCNA)和新生血管(smooth muscle actin ,SMA) 合成增加GH有刺激细胞增殖和血管形成的作用Beckert S Med Sci Monit 2004; 1

28、0(8):BR255-8 第43页，共56页。 GH 和 GHR 对黏膜生长作用 三组患者血清GH水平（XS）组 别例数GH水平A组（基本正常组）302.8690.512B组（CAG组）301.0210.132C组（胃癌组）303.1760.421三组患者胃粘膜GHR阳性表达率（%）组 别例数GHR表达阳性率A组（基本正常组）30100（30/30）B组（CAG组）3010（3/30）C组（胃癌组）3013.33（4/30） X2AB=49 p0.01，X2AC=45 p0.0，X2BC=0.16 p0.0 Si JM World J Gastroenterol. 2004;10(19):29

29、08-10第44页，共56页。GRL与胃黏膜保护Hp感染后产生GRL的胃体A细胞受破坏，GRL水平下降血浆GRL水平与血清蛋白酶原 I（PGI） 和 PG I/II 比值正相关，GRL水平越低萎缩程度越重外源性给予GRL增加乙醇或束缚应激模型大鼠胃酸分泌,增加胃黏膜血流量和腔内NO浓度发挥黏膜保护作用 吲哚美辛和乙醇导致胃黏膜损害大鼠研究发现，外源性GRL黏膜保护主要通过PGE2发挥作用 Tatsuguchi A Am J Gastroenterol 2004;99(11):2121-7 Suzuki H Hepatogastroenterology 2004;51(59):1249-54 K

30、onturek PC J Physiol Pharmacol 2004;55(2):325-36 第45页，共56页。IGF与胃黏膜保护体外胃黏膜细胞试验，阿司匹林刺激后细胞增殖下降，同时添加IGF-I细胞增殖带BrdU 染色明显增加IGF-I有促进胃细胞增殖作用外源性给予重组人IGF-1（rhIGF-1）可以加速糖尿病大鼠胃黏膜损伤的愈合Korolkiewicz RP Pharmacol Res 2000;41(2):221-9 Yoshizawa T Aliment Pharmacol Ther 2000;14 Suppl 1:176-82 第46页，共56页。三叶肽Trefoil Peptide Family, TFFTFF PeptideTrefoil DomainPredicted StructureExpression in the GI TractTFF1/pS21StomachTFF2/SP2stomach, duodenum, pancreas (?)TFF3/ITF1intestinesTrefoil factors (TFFs) constitute a family of peptides containing on