抗退性行疾病药(8版)

1、抗退性行疾病药(8版)概 述 中枢退行性疾病是一组慢性进行性的神经系统变性疾病。其主要包括：帕金森病（Parkinsons disease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）亨廷顿舞蹈病（Huntington disease，HD）肌萎缩脊髓侧索硬化症 （amyotrophic lateral sclerosis，ALS， 俗称“渐冻人症” ）英国著名物理学家斯蒂芬威廉霍金随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点

2、介绍治疗PD的药物。 病因、病机： 可能与遗传、代谢、营养、中毒等有关。有很多假说，如： 神经兴奋毒性假说 神经细胞凋亡假说 氧化应激假说 第一节 抗帕金森病药概述： 是由英国人于1817年首先描述而故名（parkinsons disease，PD） 其典型的症状： 运动迟缓、静止震颤 肌肉强直、共济失调 世界帕金森病日（ 4月11日）从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(World Parkinsons Disease Day)。这一天是帕金森病的发现者英国内科医生詹姆斯.帕金森博士的生日。 纹状体新纹状体旧纹状体PD发生机制： 1.多巴胺学说纹状体黑质脊髓前角运动神

3、经元DA DA（）Ach（）DADAAchACh正常人帕金森病人调节运动机能黑质的DA能神经元DA，ACh相对运动功能过强四肢收缩与放松关节的肌肉不协调，手脚不灵活， 动作不协调。2.多巴胺的氧化应激自由基学说即DA氧化应激代谢过程中产生大量的H2O2和超氧阴离子(O2 -)，在黑质部位Fe2+催化下生成O2和OH两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。根据以上发病机制，应怎样治疗帕金森病呢？增加DA能神经功能 多巴胺前体药物：左旋多巴 左旋多巴的增效剂：卡比多巴、司立吉林 多巴胺受体激动剂：溴隐亭、培高利特 促多巴胺释放药：金刚烷胺 阻断Ach受体 胆碱受体阻断药：苯海索（

4、安坦）PD治疗新进展：手术治疗：立体定向毁损手术（细胞刀）脑深部电刺激术（DBS或脑 起搏器） 胚胎干细胞移植（细胞替代治疗 ）：基因治疗：是将一定数量的干细胞，借助于脑内穿刺、腰穿、静脉和动脉等途径，把干细胞导入病变的脑组织，替换已经损坏或死亡的细胞，通过神经元移植恢复黑质的多巴胺递质水平 。在美国，以腺相关病毒为载体、以谷氨酸脱羧酶为靶标、以立体定向局部脑注射为移植途径的基因治疗正在进行试验。抗帕金森病药分类一拟多巴胺药：左旋多巴等二胆碱受体阻断药：苯海索等三抑制自由基生成药：未明 （拟多巴胺药丝来吉兰有此作用， 联用）拟多巴胺药分类按其作用机制分类： 1多巴胺前体药：左旋多巴 2左旋多巴

5、增效药（外周脱羧酶抑制药）： 苄丝肼 、卡比多巴、 丝来吉兰（MAO-B抑制剂） 3COMT抑制剂药： 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 4多巴胺受体激动药： 溴隐停、培高利特、利修来得 罗匹尼罗、普拉克索、阿扑吗啡 5促DA释放药：金刚烷胺拟多巴胺类药 左旋多巴（L-dopa,levodopa） 体内过程： 吸收迅速，约血药浓度达峰值，t1/2较短，1-3h。 后绝大部分在外周被脱羧成为DA，产生不良反应，仅1% L-dopa进入CNS，发挥治疗作用问题：PD患者为什么不直接补充DA？药理作用及作用机制药理作用： LDOPA是DA的前体，通过血脑屏障后，在脑内脱羧转变成DA，补充纹状体中DA的不足

6、，而发挥治疗作用。作用机制：LDOPA究竟是被残存神经元利用而增加DA的合成和释放，还是在细胞外被转化成DA后直接“溢流”到突触间隙而激活突触后膜受体，还尚不清楚。动物实验显示： 没有DA能神经末梢存在时，LDOPA仍有作用； 但临床上LDOPA疗效又随病情发展而降低，又提示其作用可能依赖残存的神经元。似乎是“溢流”后的作用临床应用：1.治疗PD：显效慢（2-3w.生效 ）、疗程长治疗各型的PD，用药早期，LDOPA可使80的PD病人症状明显改善，其中20的病人可恢复到正常运动状态。但对吩噻嗪类等所引起的帕金森综合征无效。2.治疗肝昏迷:根据假性神经介质学说， LDOPA可补充正常神经递质的含

7、量，从而排挤神经突触对假性神经递质的摄取、储存与释放，恢复神志。 假性神经介质学说：肝昏迷时某些代谢产物（苯乙醇胺及鱆胺）与CAs递质（DA、NA）结构相似，又不能正常地传递冲动，故称假神经递质 临床新用途：1.治疗心衰2.治疗消化性溃疡病3.治疗溢乳症4.治疗某些脑梗后精神症状5.治疗神经性痛疼等不良反应 1.早期反应：胃肠道反应 心血管反应:治疗初期，约30%患者出现轻度体位性低血压2.长期反应：运动过多症（运动障碍） 症状波动：服药35年后出现开关现象（on-off phenomenon）： 患者突然多动不安（开） 而后出现全身性或肌强直性运动不能（关） 精神症状40-80%药物相互作用

8、 6可降低其疗效6为多巴胺脱羧酶辅基，可增加外周组织脱羧酶活性，大剂量应用可降低本品作用，可增强L-dopa的外周副作用。本品不宜与6同用。 但如与脱羧酶抑制剂（如carbidopa）合用，则6可在脑内促进多巴脱羧作用，增强L-dopa的作用 吩噻嗪类、丁酰苯类、利舍平 可对抗其疗效 抗抑郁药可增强其副反应卡比多巴（carbidopa，洛得新Lodosyn）作用： 抑制L-芳香氨基酸脱羧酶，抑制 L-dopa 在外周转化为DA应用： 与 L-dopa 合用，提高脑内DA的浓度，减少 L-dopa 的用量的Dopa脱羧酶抑制剂抑制L-dopa在外周的脱羧血L-dopa 脑组织L-dopa 脑组织

9、DA特点： 单用无效，与L-Dopa合用疗效卡比多巴与L-dopa 1:10混合称心宁美苄丝肼与左旋多巴 1:4混合为美多巴。丝来吉兰（Selegiline）为选择性MAO-B抑制剂使脑内DAPD患者有效时间延长，与L-dopa合用可使疗效，不良反应能消除长期使用L-dopa出现的“开关现象”其能抑制黑质纹状体的超氧阴自由基和羟自由基形成，延迟神经元变性，是一个有效的自由基清除剂 或称为神经保护剂与.合用疗效 金刚烷胺（amantadine） 特点： 1.作用弱于L-dopa，强于中枢抗胆碱药 2.机理：1）促使DA能神经元释放DA 2）抑制DA的再摄取 3）直接激动多巴胺受体 4）拮抗NMD

10、A受体 3.起效快、维持时间短溴隐亭（bromocriptine） 作用： 1.选择性作用于垂体D2受体 2.较大剂量时激动黑质纹状体多巴胺通路的D2受体 用于： 帕金森氏病，催乳素分泌过多症，肢端肥大症中枢性抗胆碱药苯海索（benzhexol，安坦）作用： 中枢抗胆碱作用应用： 用于少数不能接受L-dopa或多巴胺受体激动药的PD病人，因外周副反应大甲硫氧嘧啶第二节 抗阿尔茨海默病药概述： 老年性痴呆是一种由器质性脑损伤导致的智能障碍记忆力、判断力、抽象思维能力丧失 认知、记忆、行为障碍 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）： 最多见 主要病理变化：海马组织结构萎缩，胆碱能神经兴奋传递障碍，CNS内ACh-R变性，神经元数目，出现老年斑、神经元缠结、血管壁淀粉样蛋白沉积治疗药物分类： 胆碱酯酶抑制药： 第一代：他克林、美曲磷酯（敌百虫） 第二代：多奈哌齐、Rivastingmine、加兰他敏 M受体激动