第九章 体内药物分析2010课件

1、第九章 体内药物分析2010课件体内药物分析的性质和意义体内药物分析的对象与特点体内药物分析的常用方法体内药物分析方法的建立与步骤举例说明主要内容2022/7/192 一、体内药物分析的性质 体内药物分析也称体液药物分析、生物药物分析，是一门新兴学科。旨在通过各种分析手段，了解药物在体内的数量与质量变化，获得药物动力学的各种参数、药物在体内的生物转化、代谢方式和途径等信息。从药品生产、临床医疗、实验研究等方面对所研究药物作出估计和评价。 2022/7/193二、体内药物分析的意义2.1 在新药评价和新药开发中的意义药代动力学和生物利用度研究随着医药工业的发展，人们已认识到要达到临床安全、有效、

2、合理用药，不仅要从管理、生产、应用等各环节对药品进行全面质量管理，而且还需进行临床药理学和临床药学的研究，给新药一个确切的评价。2022/7/194通过分析人体或动物体内药物及其代谢物的浓度及经时变化，经数学处理，求出各种动力学参数，定量地说明体内药物浓度与生物效应、临床疗效的关系，阐明药物结构、理化性质、剂型、生产工艺与疗效、血液浓度、药理作用、生物转化等关系，了解药物代谢途径、作用机理等。2022/7/195新药的研发过程2022/7/196各期临床试验基本要求分期研究内容受试者试验例数与要求备注I耐受性试验、药代动力学试验健康志愿者（必要时为患者）2030例初步人体安全性试验II多中心临

3、床试验患者100对治疗作用初步探索阶段III扩大的多中心临床试验患者试验组 300例治疗作用确证阶段IV上市后监测患者开放实验2000例大范围的不良反应观察2022/7/197代谢物研究-为设计和发现新药提供信息部分药物生物转化后的代谢产物较原型药物活性更高，故可利用药物代谢的知识来设计新药或对原型药物进行结构改造，从而产生新的作用特点的药物。例：保泰松2022/7/1982022/7/199排泄快，作用不持久，但其双萘水杨酸盐具长效作用。活性代谢物疟疾预防药2022/7/19102022/7/19112022/7/1912生物前体 活性产物2022/7/1913生物前体 活性产物2022/7

4、/1914生物前体 活性产物2022/7/1915对药物及其制剂的体内药代动力学研究，也是设计新剂型的基础，如各种缓释剂、肠溶剂、微囊剂、控释剂等。要开展以上研究工作，首先要解决的问题是体内微量药物及其代谢物的分离分析方法。2022/7/19162.2 在临床合理用药中的意义当药物进入体内后，借助血液分布到作用部位或受体部位，当血药浓度达到一定水平时产生相应的药理效应。药物的疗效和毒性往往与血药浓度相关2022/7/1917研究证明许多药物的疗效和毒性与血药浓度有关。例如水杨酸血浓与疗效密切相关：50-100mg/L 镇痛 250mg/L 抗风湿350-400mg/L 抗炎 550mg/L 中

5、毒1600-1800mg/L 致死因此血药浓度在拟定给药方案上有重要意义。2022/7/1918不同种属的动物，血药浓度相同，有相似的药理效应，有些药物虽然有效剂量种属间差别很大，但有效血药浓度非常接近，如保泰松： 人 兔有效剂量 5-10mg /kg 300mg/kg血药浓度 100-150mg/L左右同种属个体欲获得相近血药浓度，剂量相差数十倍，存在着“化学上等价而生物学上不等价”的问题。2022/7/1919服药天数10 145100200300血浆中药物浓度去甲丙咪嗪血药浓度个体差异9人1人1人2022/7/19202.3 治疗药物监测 （ TDM ） 具有明确治疗范围，血药浓度与药效

6、关系密切，并具下列情况者，要求进行TDM：有效血药浓度范围窄，剂量小，毒性大个体差异大，药理作用强，不易估计给药后血药浓度毒性反应与疾病症状相似，难以判断是毒性反应还是剂量不足联合用药时因相互作用产生不良反应，需调整剂量短期内难于判断疗效的药物2022/7/1921苯妥英，苯巴比妥，茶碱，地高辛，奎尼丁，丙咪嗪，阿米卡星，庆大霉素等要求进行TDM。例2：苯妥英用量与血药浓度呈非线性动力学关系。低浓度时微一级动力学消除，高剂量时（超过肝药酶的代谢能力）以零级动力学消除，半衰期明显延长，此时剂量稍有增加就会导致血药浓度增加，出现中毒现象。与其他药物合用易产生相互作用。因为：代谢酶系统的饱和性质，尤

7、其是乙酰化代谢慢型者，苯妥英与血浆蛋白结合率高。2022/7/1922案例分析（一） 16岁，40kg，男。4月前首次出现癫痫大发作，服苯妥英钠g/d。近1周来患者表现精神不振，懒言少语，问之不答，纳差，头晕等症状，入院治疗，查苯妥英钠血药浓度g/mL（有效浓度范围1020g/mL），停药5天后再查血药浓度降至g/mL，此时患者精神明显较前好转，能对话。出院后改服苯妥英钠剂量g/d，1月后复诊，患者精神良好，无发作，查血药浓度为g/mL。 2022/7/1923案例分析（二） 81岁，52kg，男。近10年癫痫病史，服苯妥英钠g/d，早晚分服，2月前大发作入院治疗，查苯妥英钠血药浓度g/mL，

8、使用安定等药物对症治疗后，症状得到控制，继续服用苯妥英钠，利用列线图法调整剂量g/d，估算浓度为15g/mL，1月后实测浓度为g/mL，患者出院。 2022/7/1924案例分析（三） 25 岁，43 kg，女性。癫痫强直阵挛发作，医生给予负荷剂量静脉注射苯妥英钠800 mg 和开始口服维持剂量250 mg/d，达稳后测得苯妥英的总血药浓度是26.5 mol/L (治疗浓度范围是4080 mol/L), 医生见还没达到治疗浓度范围，就给患者升高剂量到400 mg/d。患者出现了两侧肢体痉挛类似癫痫发作的症状。医生依据患者新的血药浓度在治疗浓度范围的低端（ 43.6 mol/L ），打算进一步升

9、高苯妥英钠的剂量。临床药师查得病人的白蛋白为 2.0 g/L（正常范围 3448 g/L），知道她有低蛋白血症，且非常的低，于是推荐检测患者的游离苯妥英浓度。结果是19.6 mol/L (游离苯妥英治疗浓度范围是48 mol/L), 因此说服医生降低口服苯妥英的剂量到250 mg/d。其后，患者苯妥英中毒症状消失，也没有癫痫发作的活动。 2022/7/1925案例分析（四） 45 岁，60 kg，男性。诊断为支气管肺癌，原发性、中央型、左肺、低分化，已行3次化疗。入院后患者持续高热，体温达39.2。血培养结果为金黄色葡萄球菌，给予万古霉素，0.5 g，q8h，静脉滴注。用药后监测万古霉素血药浓

10、度，血药浓度结果显示谷浓度3.3 g/mL（有效浓度范围515g/mL），峰浓度15.3 g/mL（有效浓度范围2540 g/mL）。药师根据血药浓度结果建议加大用量，将用法改为0.5 g，q6h，静脉滴注60 min。再次监测血药浓度，结果显示谷浓度10.3 g/mL，峰浓度30.3 g/mL。4 天后患者体温恢复正常，感染得到控制。2022/7/1926案例分析（五） 75 岁，45 kg，男性。诊断为重症肺炎，入院后痰培养显示为MRSA。该病人的肌酐（Cr）高达738 mol/L，临床医生考虑到万古霉素有较强的肾毒性而不敢使用。药师认为该病人虽肾功能受损，血中药物浓度的半衰期延长，但只要

11、对其用药量加以修正，还是可以使用的。由Cr738 mol/L，得肌酐清除率（Ccr） 5 mLmin-1kg-1，相应计算出万古霉素的给药量为1.5 mgkg-1d-1。又考虑到万古霉素的血清蛋白结合率为，而该病人每周需进行血液透析会影响药物吸收。因此，药师建议万古霉素的用法为每周0.5 g，静脉滴注60 min，于透析后使用。经临床医生采纳，治疗后患者感染得到控制，病情好转。2022/7/1927案例分析（六） 46岁，70kg，男。临床诊断：扩张型心肌病、心脏移植术后，采用环孢素胶囊(新赛斯平，CsA )+硫唑嘌呤+甲泼尼龙的三联免疫抑制方案抗排异反应。初始剂量CsA 125 mg，po，

12、bid，达稳态浓度后测定全血中CsA浓度，谷浓度Cmin 96.40 ng/mL；调整剂量为150 mg，po，bid，1周后再次测定谷浓度Cmin 190.09 ng/mL;维持上述给药剂量, 每隔35d测定一次谷浓度Cmin 依次为，216.42 ng/mL。2022/7/1928案例分析（七） 75岁，65kg，男。诊断支气管哮喘，氨茶碱为100mg, q8h。患者测谷浓度为19.30 g/mL。临床表现为恶心、呕吐，测峰浓度为29.66 g/mL，远远超出了安全范围，查阅病历，患者由于痛风发作同时口服别嘌呤醇g，tid，于是调整用药方案改氨茶碱为50mg, q8h。三天后复查，峰值16

13、.42 g/mL，谷值15.37 g/mL，症状控制良好，别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性（氨茶碱等黄嘌呤类药物体内代谢的酶），致使茶碱清除率降低，引起茶碱血浓度升高。2022/7/1929醉酒驾驶、药物滥用、吸毒、运动员兴奋剂、法医毒物分析等领域均需运用体内药物分析技术2022/7/1930药代动力学研究涉及药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，研究药浓-时间曲线的变化。样品中药物浓度高、低差别大，要求分析方法必须具有足够的灵敏度和选择性。例3：司帕沙星人体药动学与生物利用度研究。色谱条件选择、样品处理、方法学研究、血样测定、计算药动学参数，比较有无显著性差异。2022/7/1931司帕沙

14、星药动学参数（n=10）参 数 国产片x s进口片x sT/lag0.280.100.190.16V/F0.220.050.200.02t1/2()3.732.912.270.85t1/2()26.61.5925.62.94t1/2(K)0.930.300.830.20AUC23.72.1123.93.18Tmax3.130.542.840.56Cmax0.700.050.730.052022/7/1932代谢分型研究例4：CYP2D6酶代谢活性分型测定右美沙芬（DM）在人体内经CYP2D6酶催化，氧化代谢成3-羟基-N-甲基-吗喃（DT），可作为探针药物，测定受试者尿中DM和DT的含量，求得

15、代谢比（MR）：MR= （DM浓度/ DTMR为慢代谢(PM) ；MR为快代谢(EM)。2022/7/19332022/7/1934体内内源性物质的测定体内内源性物质如氨基酸、激素、肌酐、儿茶酚胺、草酸、尿酸等在机体正常生理条件下均处在一定的浓度范围内，当这些物质在体内的含量发生明显变化或出现异常时，指示机体发生了病变。测定这些物质的含量对疾病的诊断或预防具有重要意义。例5血清中苯丙氨酸的含量测定苯丙氨酸是人体必需氨基酸，体内不能合成，主要由膳食供给，其在体内用于合成蛋白质，其主要代谢产物为酪氨酸，少部分氧化代谢成苯丙酮酸：2022/7/1935苯丙氨酸酪氨酸苯丙酮酸苯丙氨酸羟化酶 若先天缺陷苯丙氨酸羟化酶，血中积存过量的苯丙氨酸，经转氨酶作用代谢成苯丙酮酸，患者血和尿中苯丙酮酸含量升高，肾上腺素含量下降，表现为皮肤、毛发色浅，智力停留在儿童水平，称为苯丙酮尿症。临床测定血中苯丙氨酸的水平，以确诊苯丙酮尿症。转氨酶2022/7/1936例6 尿中肌酐的测定 肌酐是由肌酸脱去1分子水缩合而成的环状结构物质，通过肾脏排出体外，测定尿或血中肌酐可评价肾功能好坏，尿中肌酐含量降低或血中肌酐含量升高表示肾功能下降。 肌酐的测定可采用苦味酸钠比色法或HPLC法。2022/7/1937体内药物分析的对象体内包括人体和动物