医学放射生物学放射生物学课件

1、 （放医专业） 授课教师：刘芬菊医学放射生物学 绪 论 医学放射生物学医学放射生物学 (medical radiobology)是放射医学的基础，重点研究电离辐射对机体，特别是人体的影响；它为放射防护，放射损伤和放射治疗提供生物理论依据。放射生物学研究的主要内容1.大剂量照射所致淋巴细胞及其亚群的损伤效应2.低剂量照射对淋巴细胞及其亚群的刺激效应3.低剂量照射自由基生物效应的研究4.大剂量照射DNA修复基因的表达及功能研究放射损伤（radiation injuse)-即电离辐射作用于身体后引起的损伤。主要来源于外照射的线，射线或其它射线和进入身体后内照射的放射性物质（医疗照射和治疗），造成损伤

2、的原因是照射剂量过大。放射损伤（radiation injuse)还有在应用放射性物质过程中不遵守安全操作规程等。 放射损伤分为全身性（放射病）和局部性（放射性灼伤）和复合伤（急性放射病合并放射性灼伤）等种类。 放射医学与防护研究成果 的三个方面1辐射效应的基础和应用基础研究方面，已形成了相对稳定，不断深入地发展方向和研究体系，例如分子生物学的研究，辐射流行病学的研究，低剂量刺激效应研究和放射复合伤的研究等都取得了长足的进展，在国内外同行中有很大影响，在国际上占有一席之地。2放射医学临床与实验研究方面，急性放射病的诊断与治疗取得了很大进展，在某些方面达到国际水平。放射病临床与基础相结合的研究和

3、中西医结合治疗全身和局部放射损伤的研究等都取得了很大进展并具有中国特色。核事故与放射事故医学应急响应也逐步形成了一个比较完整的研究体系。另外，重离子治疗的放射生物学研究已开始起步并取得了可喜的成绩。3 辐射剂量与放射防护方面，放疗剂量，诊断剂量，核医学剂量，环境剂量，个人剂量，事故剂量，生物剂量和活度剂量等的研究和应用中都取得很大成绩，并引入了一些新的方法和技术。职业照射防护，医学照射防护，人为抗高天然辐射照射的剂量与评价，医疗照射的质量保证和质量控制以及放射卫生法规标准和监督检测等的研究和实际工作都有新的进展。在辐射剂量与放射防护的某些方面已达到国际水平。概 述射线的发现对科技发展产生深远的

4、影 响：1895年12月28日，伦琴（W.C.Roentgen)发现射线。1896年1月Grubbe用射线治疗一例乳腺癌1896年4月danidls报道照射后脱发贝克勒尔（H.Becquerel)报道了铀发出的放射性。 概 述不久居里夫妇成功分离出镭，提出了“放射性”1934年约里奥-居里夫妇发现人工放射性 概 述随着线研究和应用的发现，电离辐射的生物效应，皮肤损伤，及其癌症的报导屡见不鲜，居里夫人因患白血病而亡，约里奥居里夫妇也导致了组织损伤的发生。 贝克勒尔把铀放在衣袋内致使该处皮肤烧伤。临床放射医学研究的内容第一章 电离辐射生物学作用的 物理和化学基础第一节 电离辐射的种类及其与物质的相

5、互作用 1）电磁辐射： 是以互相垂直的电场和磁场、随时间变化而交变震荡，形成向前运动的电磁波。如：x、r、微波、红外线波和紫外线都是电磁辐射。 2）粒子辐射：通过消耗自己的能量传递给其它物质，主要有： 、 、负介子和带电重离子。粒子辐射的种类粒子：由两个中子和两个 质子组成粒子或电子：带有一个最小单位负电核的粒子中子：不带电粒子负介子：其质量介于电子和质子之间。重离子： 中子的种类热中子能量小于0.5eV中能中子能量为0.5eV10keV快中子能量为10keV10或15keV特快中子能量在1015MeV以上第二节 电离和激发一、电离作用： 高能粒子和电磁辐射的能量被生物组织吸收后引起效应的最重

6、要的原初过程。二、激发作用：电离辐射与分子相互作用，其能量不足以将轨道电子击出，使电子跃迁到高能轨道上，使分子处于激发态，这一过程称为：激发作用。三、水的电离和激发辐射作用于生物大分子或水分子均可引起电离和激发 H2O_激发_H2O* H* + OH* H2O 电离 H2O + e- + H2O H + OH- H H+ + OH* H2O eaq-水的原发辐解产物 H2O-H.+.OH+ e-水合H2+H2O2+H3O+水的原初辐解产物的产额._ 产额 G值 O H 2.7 H. 0.55 e水合 2.7 H2 0.45 H2O2 0.7 H+(H2O3+) 2.7_第三节 传能线密度与相对

7、生物效能一、传能线密度（linear energy transfer ，LET）：指直接电离粒子在其单位长度径迹上消耗的平均能量，其单位为J/m,常用keV/m 表示，1keV/m=1.602X10-10 J/m。二、相对生物效能（Relative biological effectiveness,RBE）相对生物效应的定义：X射线（250kV）引起某一生物效应所需剂量与所观察的辐射引起同一生物效应所需剂量的比值。即： X标准射线产生生物效应的剂量RBE= 所观察辐射引起相同生物效应的剂量 或： 所观察的辐射产生的生物效应RBE= 相同剂量标准射线产生的生物效应 三、两者的关系1.RBE与LE

8、T呈正相关关系2.当LET10keV/m时，RBE随LET上升很小。3.当LET10keV/m时，RBE随LET增大迅速上升。4.当LET100keV/m时，RBE随LET增大而下降。 第四节 自由基一、自由基的定义和特性（一）自由基（free radical)的定义 自由基是指：能够独立存在的、含有一个或一个以上未配对电子的任何原子、分子、离子或原子团。（单独占有原子或分子轨道的电子）（二）自由基的理化特性：1.自由基具有未配对电子，易与其它电子形成配对键，故具有很高的反应活性。（见P14-15）2.自由基的半寿期:羟自由基为本10-1010-9s 水合电子为2.3X10-4 二、活性氧与氧

9、自由基活性氧-是指氧的某些代谢产物和一些由其衍生的含氧物质，统称为活性氧.1.氧的单电子还原物,如O2-和O-,以及HO2.和.OH;2.氧的双电子还原物H2O2;3.烷烃过氧化物ROOH及其均裂产物RO.，ROO；4.处于激发态的氧、单线态氧和羟基化合物。二、活性氧与氧自由基所有含氧自由基都是活性氧(active oxygen species) 活性氧可以通过生物体内的金属离子介导或酶的催化反应相互转变。* 清除O2-.的超氧化物歧化酶(SOD)*清除H2O2的过氧化氢酶(CAT)三、自由基对生物分子的作用1.自由基对DNA的损伤作用:1)碱基的损伤: .OH和.H自由基与嘧啶碱基可发生加成

10、和抽氢两类反应。2)核糖的损伤: 单、双链断裂与DNA的碱基缺失。3）磷酸基的损伤2.自由基与脂质过氧化（生物膜的损伤） 脂质过氧化作用是由于氧自由基攻击了生物膜磷脂中的多不饱和脂肪酸引起,形成脂质过氧化物对细胞造成损伤.(如LPO) 3. 脂质过氧化作用对 细胞的损伤机制生物膜主要由脂质和蛋白质组成.脂质中含有最多的成分是磷脂等。1)细胞膜功能的改变(膜结构的刚柔特性,增加膜的通透性,甚至发生崩解)2)脂质过氧化过程中形成的活性氧对酶和细胞其它成分的损伤。3)脂质过氧化物的代谢产物对蛋白质的损伤及其成分的毒性效应。 四、抗氧化防御功能1.抗氧化酶类清除自由基酶类的统称 主要有超氧化物歧化酶(

11、superoxide dismutase SOD)，过氧化氢酶（CAT）和过氧化物酶(Peroxidase)等。 *SOD是一组金属酶,氧自由基(O2.)的专一酶 SOD的三种类型:CuZnSOD，MnSOD和FeSOD。分别存在于细胞的不同部位。(p16-17)五、抗氧化酶的辐射防护作用辐射防护是放射生物学工作者面临的 一个重要课题：1. SOD对脂质过氧化与生物膜损伤的防护作用.2. SOD对造血干细胞与骨髓损伤的防护作用.(照前及照后给予SOD使小鼠WBC与RBC下降减轻)3. SOD对小鼠存活率的影响. (照前注射SOD使受照小鼠死亡率降低)SOD对照前小鼠红细胞数 变化的效应 (X

12、S)照射量 红 细 胞 数 (X10-9/ml)(Gy) 0.1mol/L NaCl(对照) SOD(35g/g)4.0 7.8 0.67 8.56 0.965.5 4.990.46 8.29 0.53*6.75 3.341.04 7.39 0.77* 0 10.57 0.20 10.531.266.5Gy辐照后小鼠死亡率(n=48)SOD(mg/Kg体重) 30d死亡率(%) 对照(0.1mol/LNaCl 85 15 26 35 21 70 45_100 32_第五节 直接作用与间接作用一、直接作用：电离辐射的能量直接沉积与生物大分子，引起生物大分子的电离和激发，破坏机体的核酸、蛋白质、酶

13、等具有生命功能的物质。二、间接作用：电离辐射首先直接作用与水，使水分子产生一系列原发辐射分解产物，然后通过水的辐射分解产物再作用于生物大分子。间接作用的几个效应如下： 1.稀释效应 一定数量的电离辐射产生固定数量的自由基,如果是间接作用,失活溶质分子数，与固定数量的自由基有关，与溶液浓度无关。失活分子的百分数随溶液浓度增加而下降。(p19) 2.氧效应 受照射的组织、细胞或溶液，其辐射效应随氧浓度的增加而增加，这种现象在放射 生物效应中称为氧效应(Oxygen effect)。 治疗肿瘤时瘤细胞在增加氧的条件下，辐射敏感性增高，可提高治疗.(p19)3. 保护效应受照射体系中由于有其它物质的存

14、在，使辐射对溶质的操作效应减轻。 4. 温度效应 降低温度或置于冰冻状态可使辐射损伤减轻。第六节 氧效应与氧增强比一、氧效应:受照组织、细胞或生物大分子的辐射效应随周围介质中氧浓度升高而增高。二、氧增强比（OER）：指缺氧条件下引起一定效应所需辐射剂量与有氧条件下引起同样效应所需辐射剂量的比值。三、氧浓度对氧效应的影响四、照射时间对氧效应的影响五、氧效应的发生机制 LET与OER的关系氧增强比（OER）为LET的函数，低LET（、）射线，OER=2.53.0。随着LET增加， OER快速下降，这与 RBE的迅速上升位置是相同的。LET约等于100keV/m的地方。 第七节 靶学说和靶分子一、单

15、击模型二、多击模型三、单靶与多靶模型四、DNA双链断裂模型五、靶分子第八节 辐射增敏及辐射防护 一、辐射增敏剂 1.DNA前体碱基类似物 2.乏氧细胞增敏剂 3.巯基抑制剂 4.类氧化合物 5.其它 二、辐射防护剂1. 硫氢化合物（含SH基） 巯基乙酸、谷光甘肽、色氨酸、胱氨 酸及半胱氨酸2. 具有碱基功能 胺类：组胺及5-羟色胺3. 生物反应修饰剂： 内毒素、植物多糖、雌激素等4.中药制剂:如 姜黄、云脂多糖、榄香烯 等 第九节 影响电离辐射生物 效应的主要因素影响生物效应的主要因素有两个:一、与辐射有关的因素 1.射线的种类(电离密度和穿透能力是影响生物学作用的重要)因素。 2.辐射剂量

16、照射剂量与生物效应之间存在一定的相依关系.（LD50） 总的规律：是剂量愈大，效应愈显著，但不完全呈线性关系。 半数致死量（LD50）定义：将引起被照射机体死亡50%所需的剂量称为半致死剂量（LD50），作为衡量机体放射敏感性的参数。 LD50愈小，机体放射敏感性愈高。LD50/30表示30日内引起动物或人50%死亡的剂量。（见P30） 3.辐射剂量率 辐射剂量率：是指单位时间内机体所接受的照射剂量。常用 Gy/d，Gy/h，Gy/min或Gy/s表示。在一般情况下，剂量率与生物效应呈正比关系，要引起急性放射损伤必须要达到一定的剂量率阈值。 4. 分次照射 分次照射是指同一剂量的辐射，分次照射

17、所产生的生物效应低于一次照射，分次愈多，分次间隔时间愈长，生物效应愈小。 5. 照射部位机体受照部位不同，所产生的生物效应亦不尽相同。 其严重程度为腹部盆腔头颈胸部四肢 6. 照射面积 内照射7. 照射方式外照射(单向或多向) 混合照射 二、与机体有关的因素放射敏感性：不同器官,组织和细胞的放射敏感性与分裂活动成正比，与分化程度成反比。 1.种系的放射敏感性 随种系演化不同阶段，其敏感性规律是种系演化愈高，机体组织结构愈复杂，放射敏感性愈高。 不同动物或不同品系之间辐射敏感性有很大差异，其敏感顺序：豚鼠狗人兔小鼠大鼠 2.个体发育的放射敏感性总的规律是:放射敏感性随个体发育过程逐渐降低,即越幼

18、稚的动物越敏感,相对成熟的动物（成年动物机体）敏感性较低. 3.不同器官、组织和细胞 的放射敏感性敏感性规律：一种组织的放射敏感性与其细胞的分裂活动成正比而与其分化程度成反比。 人体各种组织的放射敏感性顺序：1）高度敏感组织：淋巴组织、胸腺、骨髓、胃肠上皮、性腺和胚胎组织。 不同器官、组织和细胞 的放射敏感性2）中度敏感组织：感觉器官、内皮细胞、皮肤上皮、唾液腺、肾、肝、肺组织的上皮组织。3）轻度敏感组织：中枢神经系统、内分泌腺、心脏。4）不敏感组织：肌肉组织、软骨和骨组织、结缔组织。 放射敏感性的特殊规律 一般来讲，对于多种细胞是愈幼稚愈敏感；成熟者不敏感但是对于淋巴细胞来说不符合这个规律：

19、*淋巴细胞从幼稚到成熟各个阶段都敏感。 4.亚细胞和分子水平的 放射敏感性生物大分子的放射敏感性顺序:DNA mRNA rRNA 和 tRNA 蛋白质 第二章 电离辐射的分 子生物学效应 正常DNA分子结构DNA是一个由4种单位组成的双螺旋大分子：即嘌呤碱腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G） 嘧啶碱胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）这些碱基排列成两条线性列阵（或链），中间以氢键结合在一起，外侧则以非共价键与糖-磷酸残基相连接（DNA骨架）。腺嘌呤与胸腺嘧啶配对（A：T碱基对），鸟嘌呤与胞嘧啶配对（G：C碱基对），使DNA的一条链具有另一条链的互补序列。第一节 电离辐射所致DNA 损伤及其生物学意义 细胞核的放

20、射敏感性1. 用210Po沉积于细胞，用射线照射核或细胞浆；其胞核的平均致死剂量幼红细胞幼单细胞幼粒细胞巨核细胞各系成熟血细胞网状细胞与脂肪细胞等。 2. 造血干细胞的放射损伤 与修复过程1)脾集落形成单位(CFU-S)的放射敏感性 体内、外CFU-S的放射敏感性 体内CFU-S 的D0=0.95Gy,n=1.5 体外CFU-S 的D0=1.05Gy,n=2.5不同发育阶段及不同周龄小鼠的CFU-S的放射敏感性。胎肝CFU-S抗辐射能力是 骨髓CFU-S的1.31.5倍。不同细胞周期中的放射敏感性 CFU-S在M和G2期放射性较高，S较低。 不同能量及LET射线照射时CFU-S放射敏感性的影响

21、: 在射线不同、能量不同时，在一定范围内，随能量增大RBE也会增加，但是超过一定剂量，相对生物效应随之减少。低剂量照射时的放射敏感性(P184)亚致死剂量照射时的放射敏感性。2）造血干细胞急性损伤与修复造血干细胞的急性损伤与细胞集落形成单位。 辐射停止后造血干细胞还有一个继续下降的过程，下降程度与照射剂量有关，剂量越大，下降越明显，这叫辐射后效应，也叫后效应。造血干细胞增殖与分化特点(P186)A）造血干细胞数轻度减少时，可通过增殖和分化两种进行修复其中分化增殖b）当干细胞遭到严重损伤时，数量急剧下降，此时干细胞的增殖速率分化c）当干细胞池继续缩小到一定程度时，以自身更新为主。d）造血干细胞向

22、各系分化是不均等的，向红系分化粒系，与数量有关。 3) 脾结节形成有两种方法 内源性脾结节（CFU-S）：利用自身的造血细胞形成的脾结节。即小鼠部分造血组织用铅屏蔽，如：股骨、胫骨，其余部分进行致死剂量照射，存活的少量造血干细胞在脾脏中增殖和分化，最后生成一定数量大小的脾结节，称为内源性脾结节。 外源性脾结节（CFU-S）：小鼠受到致死性剂量照射，然后将正常小鼠造血干细胞（骨髓或外周血）输入小鼠体内，使其在脾内增殖、分化、逐渐形成造血细胞集落，表面突起，成为肉眼可见的结节，称为脾结节或脾集落。二.急性放射病时外周血有形成分的变化1. 外周血中性粒细胞的变化 （五个时相的变化） 延缓期： 照后几

23、小时内中性粒细胞有一个暂时性升高，从粒细胞早期升高至明显减少的初期阶段。（早期增高时相历时12天） 首次下降期：第9天下降到最低，因增殖池的细胞仍有部分输送至成熟池，此期下降较慢。 暂时回升期：损伤较轻尚有增殖能力的干 细胞，出现波动性恢复。第二次下降期：照后20天，由于缺乏后继的增殖细胞，骨髓内幼粒细胞减少，导致中性粒细胞再次下降。白细胞最低水平的出现时间与射线剂量有关。剂量越大，白细胞最低值越小，出现越早，持续亦越久。 恢复期：干细胞的分裂增殖增殖池与成熟池细胞相继升高2. 淋巴细胞数的变化 (1)淋巴细胞最敏感，照射后淋巴细胞的数量迅速下降、持续减少 (2)极期时淋巴细胞数量最少，降至正

24、常值的10以下。 (3)早期淋巴细胞下降过快，并迅速消失，则反映剂量过大，预后不良。3. 外周血红细胞数的变化 (1)照后早期因放射损伤和毛细血管通透性增高而有漏出性出血，丢失红细胞。 (2)因红细胞寿命为120天，且红细胞造血恢复早，不出现明显的数量、血红蛋白、血球容积的变化。 (3)网织红细胞由于强烈抑制而减少或消失。 幼稚红系造血细胞的辐射敏感性颇高。受照后数量减少、增殖分裂受抑，网织红细胞迅速减少甚至消失。如果临床上出现病人呕吐腹泻明显时，红细胞可见增多，射线剂量越大，脱水严重时，红细胞增多越明显。 4. 血小板数的变化 (1)骨髓巨核细胞的敏感性较淋巴、幼红、幼粒，血小板数量下降要与

25、巨核细胞相似，晚于淋巴、粒系。 (2)血小板的寿命为9-10天，成熟的巨核细胞在照射后的早期仍产生血小板，当巨核细胞减少，又无来源时血小板数量严重不足，发生出血。 (3)骨髓巨核细胞开始再生1-3天后，血小板也开始回升。 血小板的变化动态与白细胞的时相大致类似，但下降起始较晚，恢复较慢。 剂量越大血小板进行性减少越早、越快亦越明显。5.外周血细胞的形态变化(1) 中性粒细胞 核左移，分叶过多，胞浆中有毒性颗粒(毒性物质使胞浆蛋白凝固而形成的碱性颗粒)，核固缩、核碎裂、核溶解、胞浆和核内有空泡。(2)嗜酸、嗜碱性粒细胞 (3)红细胞 贫血时见浓染和有核红细胞。(4)网织红细胞 照射后网织红细胞减

26、少，反映红细胞生成受抑制。(5)淋巴细胞 核固缩、核碎裂、核溶解、细胞溶解、双核和多核淋巴。(6)单核细胞 (7)血小板 照射后血小板伪足消失、致密体(5-HT)减少，透明区和颗区界线不清 6.外周血细胞的变化与造血器官功能的关系 外周血 骨髓 淋巴组织初期 淋巴细胞下降 24h 中性粒细胞4-5天 骨髓造血细胞 受抑制 剧 烈 损 伤 淋巴细胞消失 假愈期 各类细胞减少 大量造血 细胞破坏 造血细胞大量 死亡 极 期 各类细胞降至最 严重受抑 严重受抑 初期(Primary general response phase) 骨髓出现荧光微坏死灶，有丝分裂细胞减少，DNA含量下降，整个淋巴结呈现

27、无结构状态。假愈期(Apparent clinical weel being) 12小时左右骨髓细胞变性、坏死，照后组织结构破坏；淋巴组织内血 循环障碍；照后两周骨髓细胞呈孤岛状；淋巴结和脾小结结构消失。7.造血器官的损伤(镜下观察)极期(Pronounced clinical manifestaion of the disease) 骨 髓细胞基本消失；淋巴滤泡高度萎缩，大多淋巴细胞消失。恢复期(Recovery phase) 30天左右进入恢复期。干细胞增殖充满骨髓腔，循环得到改善。 第三节 慢性全身照射对造血系统的影响一、慢性放射损伤时造血器官的变化具有典型的四个阶段性病程(血液)1.

28、初期:各血细胞比率不稳定，白细胞形态发生明显改变。2.抑制期:造血机能抑制,WBC、PLT数量下降， 淋巴细胞相对增高。3. 代偿期: WBC、PLT数量增多,粒系核左移等.4. 终前期: 各类血细胞下降,出现幼稚造血细胞。二、造血干细胞的慢性放射损伤 与修复特点 1.低剂量率连续或射线照射引起机体死亡所需累积剂量比急性大剂量照射时高许多倍；2.低剂量率射线连续照射下,其造血组织的损伤是和造血干细胞的损伤密切相关；3. 低剂量率连续照射时剂量存活曲线不存在任何肩形。 注意：低剂量率连续照射后存在放射后效应。 这一点与大剂量照射停止后造血干细胞还有一个继续下降的过程是类同的，但产生的效应不完全相

29、同。第四节 放射损伤造血重建措施骨髓移植 大剂量电离辐射作用后，造血器官的损伤是严重的，造血细胞增殖分化的网状结构受到破坏；大量造血细胞质变，分裂障碍以至死亡，目前采用骨髓移植(Bone Marrow Transplatation,BMT)。人们认为供体和受体之间主要组织相容性复合物(Major Histocompatibility Complex, MHC)和人的白细胞抗原(Human Leucocyte Antigen,HLA)相同是骨髓移植成功的重要条件。骨髓移植嵌合体 骨髓移植嵌合体(Bone Marrow Transplatation Cnimera,BMTC)系指把正常机体的骨髓细

30、胞移植到受致死剂量照射的同系或同种受体，使其受体的造血组织和免疫组织全部被供体细胞所代替。这样的个体即为“骨髓移植嵌合体”，“辐射嵌合体”，“骨髓嵌合体”，“淋巴造血系统嵌合体”等。a. 骨髓造血干细胞移植从19501956年间，由Jacobson和Lorenz分别证实，屏蔽脾脏和骨髓或注入同系骨髓细胞可使致死剂量照射小鼠免于死亡。第一时期：1950 1970 大量动物实验，发现移植后7 10 天，外周血白细胞开始回升，20天可达照前的50%，50天接近正常。第二时期：发现人的主要组织相容性抗原（HLA 人白细胞抗原）b. 胎肝造血细胞移植 1958年动物实验发现输入胎肝可明显促进受致死剂量照

31、射后小鼠造血功能的恢复。我国第一例放射事故病人，受5.2Gy照射，照后5天输注一个(4.5个月)胎肝悬液。由于病人较轻,无明显不良反应，因胎儿性别与病人同为男性，无法以染色体查得胎肝造血干细胞是否成功植入的直接证据。 c.外周血造血干细胞移植d. 脐带血造血干细胞移植 近年来发现，脐带血中的造血祖细胞数比成年人外周血多得多；他们处于血细胞较早发育阶段其增殖能力明显高于骨髓，CD34+CD38-细胞占4%高于骨髓的1% 。e. CD34+造血细胞移植 CD34+是一种高度糖基化的型跨膜糖蛋白。可选择性地表达人类造血干细胞和祖细胞。一.骨髓细胞的来源及适应症1.三种来源及适应症 1)自身骨髓:自身

32、骨髓先抽出来,接受照射后再输入,此种不易产生GVHR,效果好. 2)同种骨髓移植:a.同基因骨髓移植,同卵双生。b.人白细胞抗原(HLA)主要组织相容性抗原。2. 适应症1)偏重的极重度骨髓型放射病2)轻度肠型放射病（8Gy以上） 脑型放射病,由于N、S症状,病程仅数天,不适于骨髓移植。上海“6.25”钴源事故，有两名分别受到12Gy及11Gy照射，临床诊断为极重度骨髓型放射病，照后11d和7d做骨髓移植， 12Gy者移植失败，照后25d死于败血症。第二例11Gy照射的病人移植成功，全身状况良好，造血功能恢复，而后随GVHR的发展，于照后90天即骨髓移植后83天因间质性肺炎，感染并发症而死亡。

33、 3. 最适条件 什么是最适条件?即输注骨髓的时间: 1)动物实验多在照后数小时至1天内移植。 2）而人的病程较动物慢，可在照后510天内进行，不宜过迟，一般输入细胞量以35X1078/Kg,总数不应少于1.5X109二、 骨髓移植的主要并发症1.移植物抗宿主反应(graft versus host reaction,GVHR) 1)发生GVHR反应的条件有三个: 受体免疫功能丧失不能很快恢复者。 供体的骨髓细胞内含有一定量的免疫活性细胞,在宿主内不断增殖者。 供体与受体的MHC相容性抗原不一致。同种骨髓移植分类：同基因骨髓移植，指同卵挛生者之间的骨髓移植，无免疫遗传学差异，不发生GVHR，易

34、成功；（P200)HLA相合骨髓移植，这是目前应用最多的一种，但是这种相合者只有0.01%,在同胞(亲兄弟姐妹)中， HLA相合率为25%。 HLA不完全相合，易发生并发症MHC或HLA不相合骨髓移植。2）为防止GVHR采取那些措施A. 组织配型 MHC及HLA相合。B. T细胞分 离 T细胞是引起GVHR的主要效应细胞，去除T细胞，减少GVHR发生。C. T细胞灭活 用抗血清封闭或破坏骨髓细胞及外周血细胞中的表面受体，再输入到宿主体内，使造血功能重建。D. 免疫抑制剂 大量免疫抑制剂的应 用，可提高防治效果。近年来，肾皮质激素用于E. 胎肝细胞输注 作用：1）暂时发挥造血功能；2）刺激造血；

35、3）非特异性免疫刺激作用 胎肝来源：a 再障孕妇终止妊娠 b 超计划生育 c 非法怀孕者F. 脐带造血干细胞移植G. 造血因子的应用2.宿主抗移植物反应(host versus graft reaction,HVGR)宿主抗移植物反应又称为排斥反应-是指临床上进行器官或组织移植时,受体排斥移植物的免疫反应。这是临床上遇到的重大难题。例如皮肤移植时的排斥反应 一般皮肤移植后67天出现淋巴细胞,巨噬细胞浸润,皮片内血管变形扩张,血流缓慢,血管内皮损伤并有血栓形成,导致局部缺血,15天皮片坏死脱落。辐照（250 Gy）皮肤后，可延长时间正常皮肤生长周期 未受照皮肤 照射后 21天 14天 30天1）

36、排斥反应的类型 超急性排斥反应：指受体与供体在数分钟或数小时产生抗原抗体反应。 急性排斥反应：一般在移植后610天出现。 慢性排斥反应：数月或数年出现。2）排斥反应机理发生HVGR条件有两个：（1）供体与受体MHC不相合。（2）受体本身具有一定免疫能力。第五节 局部照射对造 血系统的影响一、局部照射后骨髓的变化(1)局部照射区包括部分骨髓组织，累积剂量达到20-40Gy时，白细胞数迅速下降，损伤的性质与急性照射无差别，但损伤程度轻，恢复快。因局部损伤的毒性物质被稀释清除，正常干细胞迁移至受照区。（P197） (2)若累积剂量超过30Gy，有些机体不能进行骨髓的造血重建。因为大剂量照射后骨髓血管

37、和血窦受到严重损伤，发生脂肪化骨髓，进而产生骨髓纤维化，不能受纳干细胞迁入。 二、局部照射后淋巴结的变化 (1) 30Gy局部照射淋巴结渐进性坏死，细胞变性坏死，数量减少。 (2) 淋巴小结再形成，淋巴细胞又分裂，结缔组织增多。 (3) 2周后淋巴小结又萎缩，淋巴细胞消失。 (4) 淋巴窦阻塞,原有组织结构消失，发生纤维化三、造血器官放射损伤的后果 （1）感染 由于大量免疫抑制剂的使用，患者免疫功能低下，易发生感染。(1)辐射造血综合症的近期后果 急性放射损伤出现“辐射造血综合征”，也因毛细血管纤维化，出现持久性造血功能低下。 (2)辐射造血综合症的远期后果 经过3-8年后，有的可发生白血病、

38、再生障碍性贫血、骨髓纤维化。有的发生红细胞增多症。辐射致癌流行病学评估1.因良性和恶性疾病而受到过照射治疗;2.受到过职业性照射的人(如线操作者);3. 原子弹爆炸后幸存者; 以上人员中都观察到了发生白血病的危险增高。它却是在受照后最常报告的一种疾病。 第七章 电离辐射对免疫 系统的作用 受大剂量 照射后除造血功能障碍外，将发生严重的免疫功能低下：主要表现为免疫活性细胞的减少，抗体形成抑制或紊乱，细胞因子网络调节失常等。 急性全身照射对免疫功能的影响取决于照射剂量。 一般在0.5Gy以上的剂量照射即可显示辐射对免疫系统的抑制作用，剂量愈大，抑制愈深，时间愈久。第一节 免疫系统的组成 及其辐射敏

39、感性一、免疫系统的组成 1. 免疫组织 中枢免疫器官：骨髓和胸腺 外周免疫器官：脾脏 淋巴结2. 免疫活性细胞 淋巴细胞、吞噬细胞（骨髓中的单核吞噬细胞和多形核小吞噬细胞）、天然杀伤细胞（NK细胞）、 K细胞3. 细胞因子：白介素、（IL- 1,IL-2)、其它淋巴因子、肿瘤坏死因子、干扰素、集落刺激因子等4. 免疫细胞间的协调作用5. 免疫系统的整体调节二、免疫系统的放射敏感性1.免疫组织的放射敏感性 淋巴样组织对射线十分敏感，0.5Gy即可引起淋巴细胞的变化。 脾胸腺 恢复顺序与照射面积有关。局部照射恢复淋巴结再生速度快脾；全身照射脾淋巴结 2. 免疫细胞的放射敏感性 BT ; NKK T

40、H Ts 免疫刺激后TH和 Ts放射敏感性降低 D0可从12-5Gy增加到10Gy以上。 胸腺细胞各亚群的放射敏感性顺序（ P212） 3. 免疫反应的放射敏感性 包括体液免疫和细胞免疫，致死剂量全身照射后两种免疫反应均受抑，其敏感性：体液免疫细胞免疫。 第二节 急性全身照射的免疫效应一.生理防御功能的变化（一）分类 1.皮肤粘膜屏障 非特异性 2. 炎症反应分为两类 3.吞噬功能 4.非特异性体液因子 特异性体液 细胞(二) 特点1. 先天免疫(innate immunity)又称非特 异性免疫 (1)首先，完整的皮肤、粘膜的屏障作用是阻挡微生物入侵，并且分泌杀菌物质。 (2)经血液循环向局

41、部输送粒细胞和大单核，吞噬细菌进行胞内消化。 (3)进入血流的微生物被肝、脾网状内皮成分杀灭。 照射后: 1.皮肤、粘膜屏障破坏 呼吸道、胃肠道粘膜脱落造成菌、毒血症。 2.炎症反应异常 急性放射病时的炎症带有乏细胞炎症，坏死性咽峡炎，溃疡出血性肠炎，出血坏死性肺炎等。 3.吞噬功能障碍 中性粒细胞(小噬细胞)和大单核(巨噬细胞) 防御功能破坏。 2. 特异性免疫 特异性免疫又称获得性免疫 特异性免疫是个体生活过程中与病原微生物或与抗原接触所产生的免疫反应。中枢免疫器官：骨髓、胸腺、法氏囊(或哺乳动物囊类似物) 周围免疫器官：淋巴结、脾脏和其它淋 巴组织 T淋巴细胞在抗原剌激下，增殖分 化为淋

42、巴母细胞一部分形成记忆细胞，一部分为致敏的淋巴细胞即细胞免疫的效应细胞。致敏T细胞再次与抗原接触时，两者发生特异性结合， 改变靶细胞的通透性和胞内渗透压， 引起靶细胞肿胀、溶解、死亡。 T细胞又可攻击其它靶细胞。 (2) B细胞受特异性抗原剌激后，迅速增殖、分化、产生浆母细胞，一部分形成记忆细胞，一部分为成熟浆细胞，产生或分泌抗体。抗原被吞噬之后在胞内进行加工消化。(3) K淋巴细胞(Killer Lympphocyte)，又称抗体依赖性细胞毒性淋巴细胞(Antibody-Dependent Cytotoxic Cell,ADCC)，系由骨髓多能干细胞分化形成 ，通过K细胞膜上的IgG与抗原结

43、合，将靶细胞杀灭。二.自身稳定功能的变化 免疫耐受性机体在胚胎发育期或出生后早期接触某种抗原，以后对该抗原不发生免疫反应，保证机体对自身组织不发生有害作用。辐射与自身免疫的关系 1. 辐射诱发淋巴细胞突变 致死剂量照射天后的小鼠脾细胞，注入同系正常小鼠皮内，引起明显反应，而照后1日的脾细胞则不起反应。 2. 组织的放射损伤可导致自身抗原释放 大鼠多次引入稀土和碱土放射性核素后，产生对肝和肾组织的抗体，先有肝脏酶功能紊乱，而后形态学改变。3. 辐射与衰老的关系 小剂量辐射可促进自身免疫状态的发生，大剂量有免疫抑制作用，依辐射的种类、剂量、剂量率、年龄、营养等因素有关.三. 免疫监视功能的变化 1

44、.免疫系统对恶性肿瘤的监视作用 除特异性T细胞参与抗瘤作用外，巨噬细胞有吞噬、消化功能，分泌单核因子(其中有TNF),能识别正常与转化的细胞抑制瘤细胞生长。K细胞具有Fc受体与瘤细胞表面抗原相结合，以识别瘤细胞，将其溶解。NK细胞受干扰素和IL-2的剌激而加强活性，溶解瘤细胞。 2.辐射对免疫监视功能的影响T、B淋巴细胞对射线很敏感； 巨噬细胞有较大的辐射抗性；NK易受射线破坏。第三节 慢性照射的免疫效应慢性低剂量全身照射对免疫功能的的影响，主要取决于照射剂量、剂量率和累积剂量。1.长期核素治疗的患者及天然铀矿开采的工人长期低剂量接触会引起淋巴细胞的波动，最终引起3H-TdR参入量的降低。2.

45、射线操作人员及从事核素治疗的医生，初期无明显变化。 辐射近期效应（90d)，照后(90d)称成为远期效应。第四节 局部照射的免疫效应局部照射（放射治疗肿瘤）引起免疫功 能抑制。事故照射引起局部损伤所致免疫功能低下。 放射治疗尽量减少照射面积，合理选择分次射程。第五节 低水平辐射的免疫效应低水平概念: 是指低剂量、低剂量率的辐射，低剂量是指0.2Gy以内的低LET辐射或0.05Gy以内的高LET辐射；低剂量率是指0.05mGy/min以内的各种照射。如果剂量率超过0.05mGy/min，而剂量在0.2Gy以内均称为低剂量辐射。一、低剂量辐射免疫增强作用1. 淋巴细胞的反应性丝裂原刺激的淋巴细胞，

46、增殖反应增强，脾细胞对conA、PHA和LpS的反应不同。conA刺激使淋巴细胞DNA、RNA和蛋白质合成增强；而LPS刺激使三者增强的幅度较小。2.辐射对抗体形成的影响 加入抗原后 不同时间照射抗体产生的量不同，照前248h注射抗原，可刺激抗体形成；如照前1 h注射抗原，抗体形成受抑制。抗肿瘤的细胞毒作用NK、 K 、CTL（细胞毒T细胞）和巨噬细胞等的作用是杀伤肿瘤细胞、病毒感染和其它异常细胞。低剂量辐射对人体NK活性具有刺激作用K细胞对辐射具有一定抗性，低剂量辐射对瘤细胞毒性效应增强，4Gy可抑制活性 二、 低剂量辐射增强免疫的生物意义 低剂量低LET电离辐射在一定条件下可以增强免疫功能

47、。 高本底地区长期居住的人群中也发现这种现象。 外周血淋巴细胞对PHA的反应性增高。1） 80年代初期国内外放射生物学界十分重视低剂量电离辐射生物效应的研究，连续几次国际学术会议上专题讨论这一问题，引起了广泛的兴趣。 特别是在1986年11月在我国南京召开的“低水平辐射生物效应国际讨论会”；1988年在广东召开的“天然高本底辐射研讨会”报告和讨论了低剂量辐射对免疫系统的影响。2）低剂量辐射增强免疫的生物学意义 低剂量诱导适应性反应，是过去20年前研究的热点课题； 低水平辐射作用下癌症的发生认为是有一定的阈剂量；在阈剂量以下癌症发生率有所下降，可能与适应性反应有关。只有当剂量超过一定限度后，癌症

48、的危险则显示有剂量依赖关系。三、低剂量诱导的适应性反应（一）低剂量全身照射 整体动物实验表明：行低剂量照射后再较大剂量的照射可以降低骨髓及生殖细胞染色体畸变率。 人体接受极低剂量率照射后，淋巴细胞对急性 损伤性照射产生一定的适应性反应。 （二）低剂量照射离体细胞 一定剂量范围内的电离辐射能诱导外周血淋巴细胞、CHO细胞等产生细胞遗传适应性反应，明显降低大剂量照射诱发的染色体畸变，研究最多的是人外周血淋巴细胞适应性反应的研究。四、辐射对免疫系统的远期效应 1. 恶性肿瘤的发生 电离辐射引起的肿瘤属于随机性效应，即无阈值。带有偶然性。1）危险度：指单位剂量引起某种随机性有害效应的概率或发生率。 2

49、）辐射致癌机制细胞突变和染色体畸变病毒活化免疫抑制细胞动力学变化与激素调节的改变2. 癌症发生电离辐射可引起癌症，这一点是肯定的。原因：正常细胞染色体DNA损伤 DNA正确修复失败 特异的肿瘤始动突变出现 癌前的促进生长 转化为明显的恶性表型恶性进展和肿瘤扩散第八章 电离辐射所致出血 综合征和感染并发症第一节 出血综合征出血综合征： 是指出血发生时间、出血部位、严重程度、病理变化、临床表现及发病机理等方面有一定特点和规律，称为出血综合征。 急性放射病的两期出血 急性放射病的两期出血，即早期出血和极期出血，放射病早期出血一般出现在初期和假愈期，小鼠和大鼠受致死剂量照射624h可观察到骨髓、淋巴结

50、、肠系膜和耳廓等出血。 极期出血与照射剂量有关，极期出血广泛，极期出血发生在外周血血小板和白细胞最低值的时期，因此，感染是加重出血的主要原因。 1. 出血的程度 按照出血的严重程度分为四度: 实验室 散在性粘膜 点状、片状 体表和器官出血变化 出血 身体各部出血 大出血2. 出血发生的时间 初期 极期 恢复期点状出血 斑状或片状 出血减轻、消退 一般出血是在照后早期，严重者可导致死亡。3.出血部位及范围 好发部位是粘膜。 严重者可重要脏器（胃、心、肺）出血导致死亡。二、出血综合征的发病机理 1. 血凝障碍 正常机体内，血凝、抗凝和纤溶系统处于经常不断的矛盾斗争和统一的状态中，完整的血管系统内，

51、血液始终保持循环流动状态。（1）血凝、抗凝和纤溶系统 凝血因子是直接参与血液凝固的因子（P231)。（2）急性放射病时的凝血障碍 主要表现为出血时间的延长。 凝血过程的发病机制凝血前阶段障碍凝血第一阶段障碍凝血第二阶段障碍凝血第二阶段障碍血块退缩异常纤维系统障碍 2.血小板的变化(1)血小板数量的变化 辐射骨髓造血抑制巨核细胞再生血小板生成障碍外周血中血小板数出血(2)血小板形态的变化电镜下观察: 出现多种形态变化，包括伪足消失或收缩；致密体内5-HT等活性物质减少 ， -颗粒空泡化，颗粒肿胀，液化，进而颗粒溶解等。（3）血小板生化的变化 （4）血小板粘附和聚集功能变化（5）血小板对血管壁保护

52、作用的变化 3. 血管变化在辐射出血综合征 发病中的作用1)血管病理学变化2）血管舒缩功能的变化 儿茶酚胺辐照早期交感神经兴奋血管紧张素 5-HT血管收缩30分钟后血管紧张性下降血管扩张血流缓慢造成出血的主要原因3）血管通透性和脆性的变化血管通透性某种物质通过血管壁的能力；脆性血管壁受损，坚韧性降低，易破坏性增高，使血液成分漏出血管外。大剂量照射通透性血管紧张素组织胺、类组织胺血管扩张血压下降第二节 感染并发症根据感染途径分为：内源性感染和外源性感染根据感染面积分为：全身性和局部性一、内源性感染内源性感染（Endogenous Infection)是由正常寄居在体内的条件致病菌所引起的感染过程

53、。致病菌来源：早期入侵的细菌主要是起源于上呼吸道和口腔的革兰氏阳性菌； 较晚期主要是起源于肠道的革兰氏阴性杆菌。细菌侵入及扩散途径骨髓型放射病的内源性感染过程根据细菌侵入和扩散的途径分为：1.无菌期（感染初期，组织器官培养不出细菌）2.局部蔓延期（细菌侵入局部淋巴结）3.防御功能相对代偿期（放射病极期，菌血症期）4.防御功能代偿不全期（白血症期）二、外源性感染细菌来源：由体外致病微生物引起的感染过程。主要是由于机体受照后免疫功能低下，对外界致病菌抵抗力降低的缘故。1.机体对感染的敏感性1）受照机体对病原微生物的敏感性；2）对感染种属的抵抗力存在3）对病毒的敏感性4）对不同感染的敏感性 2. 感

54、染过程特点:1)对病菌、病毒感受性增高，感染量减少2）潜伏期缩短和病情加重3）机体反应异常 （包括热型、白细胞反应、使白细胞减少、皮肤变态反应）4）潜在感染的活化5）中毒过程的改变三、感染并发症的发生机制1. 机体方面 机体非特异性和特异性免疫功能的降低。2. 微生物方面 在机体防御功能降低的情况下，正常菌丛大量繁殖，致病力增强 。第九章 电离辐射对生殖系统的作用 第一节 性腺的放射敏感性一、睾丸的辐射敏感性正常哺乳动物的生殖细胞（精子），从个体发育成熟到死亡，其发育阶段分为：精原细胞、初级精母细胞、次级精母细胞、精细胞和成熟精子几个时期，逐渐成熟。发育时间：小鼠体内6周；人体内需要10周。1

55、. 敏感顺序是：精原细胞精母细胞精子 细胞精子精子和精子细胞的辐射抗性较高对于人需230Gy照射可影响精子的活动力；对于动物（家兔）650Gy照射仍有授精能力。由于广泛的染色体损伤引起胚胎死亡。（247）对于大动物（公牛）剂量更大6400Gy照射才引起31%精子死亡。 当大剂量照射时，杀死了大量的精原干细 胞，造成暂时性不育，由于A型精原干细胞的分裂增殖，仍然可以使精子生成过程得到恢复。另外动物种属不同，精原细胞的放射敏感性也存在一定的差异。比如，人比动物敏感，同样的剂量照射小鼠、大鼠和人的睾丸，发现其精原细胞依次下降到正常的35%、25%和8% 。2.雄性细胞的辐射敏感性 AS A1-4 M

56、、 精子细胞 成熟精子 (精原干C) ( 分化型干细胞)(精母细胞)在雄性生殖细胞中，精原干细胞的辐射敏感性要比它各类精细胞高。B型精原细胞敏感性 A型精原细胞 但是A型精原干细胞对辐射损伤有较高的抗性。 在日本福隆丸号渔民受落下灰照射后 生精功能的变化： 研究21例中，16例照后3个月精子减少，另5例4个月也减低。 镜下可见精子活动减弱和形态异常的精子增加，一般2年后恢复，21例中除1例死胎，2例流产外，多数受害者均生育健康男女后代。二、卵巢的放射敏感性雌性哺乳动物生殖细胞（卵子）的发育、成熟与精子在时间上是不同的。因为在胚胎时期就已经发育到了卵母细胞的阶段。 出生3天后无论是小鼠还是人的全

57、部卵母细胞都进入了休止期，所以在雌性个体中没有生殖干细胞，只有三种卵泡：未成熟卵泡、接近成熟和成熟卵泡。雌性生殖细胞的辐射敏感性: 1.外照射 在种属间,卵原细胞对辐射的敏感性有很大差异,(248)对于人来讲,年龄的大小对辐射敏感性不同,年轻的女性原始卵泡对辐射抗性大,而40岁以后的女性原始卵泡易被射线迅速杀死. 2.内照射 内照射核素诱发睾丸染色体畸变、精子畸形、受精卵染色体畸变、显性致死及致畸的有关放射遗传毒理效应。包括内污染核素所致的DNA链断裂等。 放射核素对睾丸内照射的效能可以用3H-TdR的方法，注射后睾丸重量进行性下降，恢复较慢。 动物种属不同，引起哺乳动物精子缺少的剂量相差23

58、倍，人精子缺乏的剂量不到1Gy；小鼠3Gy。表9.4 男 性暂时或永久性不育的剂量 效 应 耐受剂量, Gy暂时性不育 0.11.0,分次 1.5 3.0 1.0 2.0,分次 2.5 4.0永久性不育 2.0 3.0,分次 9.5 6.0 5.0 6.0 . 4.5 6.0,分次 对于临床上诊断、治疗中广泛使用的放射性核素，如碘（131I）在临床上使用过的所有妇女中，没有发现明显的改变，而在动物中实验出现阳性结果。为安全起见，以能量较低的125I代替131I。 第二节 生殖效应 电离辐射对生殖的影响，对动物或人均可引起暂时性不育或永久性不育。 影响不育的剂量：1.男性暂时性不育的剂量阈值，睾

59、丸单次照射的吸收剂量0.15Gy，在迁延照射条件下，剂量阈值为0.4Gy/年；永久性不育为3.5-6Gy。对于雄性动物：暂时性不育的最小急性 剂量是13Gy。辐射剂量愈大，不育出现愈早，持续时间愈长。 在一定条件下，剂量率的高低，严重影响不育率；分次照射的效率要比单次剂量产生的效应更为明显。2. 女性永久性不育剂量的阈值约为2.5-6Gy,迁延照射条件下，永久性不育剂量率的阈值约为0.2Gy/年。 第三节 辐射内分秘效应1.垂体对睾丸的内分秘功能调节主要通过腺垂体促性腺激素细胞合成和释放黄体生成素(LH)和促卵泡激素（FSH ）实现的，两者同时受促性腺激素调节。睾丸间质的间质细胞（Leydin

60、g cell)合成和分泌睾丸酮。睾丸曲精细管上皮支持细胞（Sertoli cell)主要合成和分泌抑制素。这两种细胞对辐射均有一定的抗性。 .2.卵巢主要分泌雌激素和孕激素 卵泡的颗粒细胞 黄体细胞 第四节 分次照射和剂量率效应 分次照射比单次照射更易引起不育。 （P253)剂量率效应（见P254表9.6） 低水平辐射的遗传问题还没有定论第五节 辐射对性器官发育的影响性器官的辐射敏感性与发育不同时期有关：在雄性生殖细胞中精原干细胞的辐射敏感性要比发育后期的各类精细胞高。 低剂量辐射的适应性反应发现：给予小鼠0.01Gy的照射,23h后再给予一个0.75Gy的照射,初级精母细胞染色体畸变率低于单