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文档简介

1、广泛性焦虑症的治疗进展发表时间:2010-01-29发表者:喻东山(访问人次:1034)当评价广泛性焦虑症GAD疗效时,临床疗效总评量表(CGI)的疗效总评2分(有非常多或许多改善)或汉密尔顿焦虑量表(HAMA)分值下降50%定义为有效;HAMA分值7分(无或很少焦虑)定义为缓解;不符合GAD诊断标准(症状消退),各方面生活均回到病前功能,定义为恢复【1】。普通GAD的治疗治疗GAD的一线抗抑郁药1三环抗抑郁药:随机对照研究发现,丙咪嗪治疗GAD的疗效优于安慰剂,像苯二氮卓类药物(BZDs)样有效,其中对反刍性担心特别有效【1】。但三环抗抑郁药不良反应大,目前已不广泛使用【2】。2.文拉法辛:

2、是美国食品药品管理局批准治疗GAD的第一种抗抑郁药。文拉法辛缓释剂治疗GAD病人的有效率比安慰剂高(67%:44%),缓解率也高(63%:9%)【1】。3度洛西汀:度洛西汀和文拉法辛都是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)双回收抑制剂,但度洛西汀的5-HT回收抑制=NE回收抑制,而文拉法辛的5-HT回收抑制NE回收抑制。美国食品药品管理局于2007年批准度洛西汀治疗GAD。3项研究用度洛西汀灵活剂量(60120mg/d)治疗GAD10周,其中2项研究与安慰剂和文拉法辛比较,结果发现,度洛西汀和文拉法辛比安慰剂显著改善HAMA总分和Sheehan残疾量表评分。度洛西汀的疗效在第1周时就与

3、安慰剂分离,而文拉法辛的疗效则到第2周才与安慰剂分离【3】。提示度洛西汀比文拉法辛起效快。帕罗西汀:美国食品药品管理局已批准帕罗西汀治疗GAD。帕罗西汀治疗GAD的有效率比安慰剂高(62%68%:46%47%),缓解率也高(30%60:20%22%)【1】。舍曲林:帕罗西汀治疗GAD的疗效较为明确。一项对照试验表明,舍曲林治疗GAD的疗效与帕罗西汀无显著差异,提示舍曲林治疗GAD也有效【1】。艾司西酞普兰:美国食品药品管理局已批准艾司西酞普兰治疗焦虑症【2】。几项研究表明,艾司西酞普兰治疗GAD的有效率比安慰剂高(43%48%:33%),但另一项研究认为这两种药等效【1】。BZDs1性能:已证

4、明,阿普唑仑、嗅安定、氯羟安定和安定治疗GAD有效,效量类似认知行为治疗(CBT),1周显效,主要是减轻躯体症状而不是反刍性担心,但到治疗46周时,BZDs的效应与安慰剂无显著差异。尽管氯硝西泮治疗GAD的随机对照研究尚不可用,但临床上已被广泛使用【1】。2.滥用:一项研究检查了2440例医疗补助方案病人,这些病人因各种原因服BZDs至少2年,安定等效剂量仅为10mg/d,逐渐增至高剂量的率仅1.6%【2】。故BZDs滥用的危险性可能被夸大。尽管酒精和其他物质滥用者易感BZDs滥用,但无酒精或其他物质滥用者则不易感BZDs滥用。丁螺环酮几个研究证明,丁螺环酮对GAD有益,但效果不大一致,不像期

5、望的效果那样强。不如文拉法辛缓释剂或羟嗪有效,既往用过BZDs的病人再服丁螺环酮,效果较差【1】。目前,丁螺环酮很少单用于GAD,仅作为惊恐障碍、GAD或社交恐怖症和共患抑郁症的强化治疗,并用于抗抑郁药引起的性功能障碍【2】。1比安定:4周双盲试验显示,安定和丁螺环酮治疗GAD比安慰剂显著有效(PV0.001),在治疗4周末,HAMA总分平均下降安定组为11.5分,丁螺环酮组为9.7分,安慰剂组为3.7分,安定对躯体症状更有效,丁螺环酮对认知和人际问题更有效【3】。2.比阿普唑仑:对94例门诊病人的6周、双盲、随机试验表明,阿普唑仑和丁螺环酮比安慰剂的HAMA总分下降更多(PV005),其中服

6、阿普唑仑治疗第一周就明显有效,而丁螺环酮则是逐渐起效【3】。BZDs与抗抑郁药治疗GAD的差别BZDs与抗抑郁药均治疗GAD,其疗效差别见表1。GAD共患抑郁症的治疗1丙咪嗪比安定:Rickels的安慰剂对照研究给230例GAD病人服丙咪嗪、曲唑酮或安定治疗,结果发现,当GAD共患抑郁症时,丙咪嗪和曲唑酮比安定有效【3】。2.文拉法辛比氟西汀:给共患或不共患GAD的重性抑郁症(MDD)病人进行双盲、安慰剂对照研究,结果发现,文拉法辛缓释剂比安慰剂治疗焦虑有效,而氟西汀则不比安慰剂有效【3】。提示文拉法辛比氟西汀治疗GAD疗效好。3甲基吡啶铬比安慰剂:给15例不典型抑郁症病人进行8周双盲、安慰剂

7、-对照、随机临床试验,该样本的87%(N=13)为不典型抑郁症共患GAD,结果发现,共患样本服甲基吡啶铬比服安慰剂的有效率高(75%:40%,效量=0.71),缓解率更高(75%:20%,效量=1.17)【3】。4.回避药物:GAD共患双相障碍的病人服抗抑郁药,可引起情感不稳、躁狂发作和循环发作【4】,应避免,必要时抗抑郁药加用心境稳定剂治疗【2】。缓解和复燃因素1缓解因素:共患C簇(如焦虑、回避、依赖、强迫性)人格障碍、与配偶或亲属关系差、共患MDD、伴场所恐怖的惊恐障碍或物质使用障碍的GAD病人缓解率低,女性比男性缓解率低,但一旦女性缓解,贝U较少复燃【5】。相反,起病年龄较大和心理社会损

8、害较轻的GAD病人缓解率高【5】。2复燃因素:未完全缓解:一项研究证明,未完全缓解比完全缓解的GAD病人复燃率高【2】;停药:GAD治疗46周就停抗焦虑药,1年内复燃率60%80%;治疗6个月突然中断丁螺环酮,1个月内复燃率25%【3】。难治性GAD的治疗难治性GAD可用BZDs联合抗抑郁药治疗,或在BZDs或抗抑郁药基础上,添加抗抽搐药、不典型抗精神病药、治疗GAD的二线或三线抗抑郁药、利鲁唑、艾司佐匹克隆或羟嗪【2】。抗抽搐药1普加巴林:普加巴林是一种2C通道调节剂。几项大型、随机对照试验证明,普加巴林治疗GAD比安慰剂有效,对精神和躯体症状效果都好【1】,第1周起效,最终疗效与BZDs相

9、似。在欧洲,普加巴林已作为治疗GAD的适应征,但在美国,普加巴林不作为治疗GAD的适应征。2.加巴贲丁:该药在结构上与普加巴林相似。病案报告加巴贲丁治疗GAD有效,但随机对照研究加巴贲丁治疗GAD的效果尚不清楚【2】。3噻加宾:是一种选择性-氨基丁酸回收抑制剂,可增加突触-氨基丁酸可用性。一项随机对照研究证明,噻加宾治疗GAD有效,但后来3项随机对照研究的联合分析未证明其有效,不支持噻加宾是一种广泛有效的抗焦虑药。抗精神病药临床医生相信,典型和不典型抗精神病药均可治疗焦虑。其中不典型抗精神病药阻断5-HT2A受体,抗焦虑,治疗第12周就起效。但在美国,这种使用未获批准。1典型抗精神病药:典型抗

10、精神病药已用于抗焦虑多年,美国食品药品管理局已批准三氟拉嗪短期治疗非精神病性焦虑,但因典型抗精神病药的锥体外系反应和迟发性运动障碍顾虑,临床上限制其使用。2.利培酮:Brawman-Mintzer等(2005)筛选40例用抗焦虑药至少4周仍有症状的GAD病人(HAMA总分分和临床大体印象严重度得分中度以上),然后随机加服利培酮051.5mg/d或安慰剂,治疗5周,利培酮比安慰剂显著改善焦虑的核心症状,HAMA总分及其精神焦虑因子分均下降(P分别等于0.034和0.047)【6】。但Pandina等(2007)研究并未发现利培酮与安慰剂有显著差异【7】。现认为,利培酮辅助治疗难治性GAD可能有效

11、【1】。3奥氮平:Pollack等(2006)针对46例氟西汀20mg/d治疗6周仍有症状的GAD病人,随机加服奥氮平(8.77.1)mg/d(N=24)或安慰剂(N=22),治疗6周,奥氮平比安慰剂有效率高,缓解率倾向为高(P=01)【8】。故奥氮平辅助治疗难治性GAD可能有效【1】。奎硫平:Katzman等(2008)针对40例传统药物治疗12周(足量至少8周)未缓解的GAD病人,加用奎硫平平均386mg/d,治疗12周,HAMA总分显著下降(2989.0:9.010.2,PV0.001),缓解率72%。但Simon等(2008)却得到阴性研究结果【9】。看来,奎硫平有望成为难治性GAD的

12、辅助药物【1】。阿立哌唑:Hoge等(2008)针对足量传统药物至少8周仍有症状的GAD(N=13)或惊恐障碍(N=10)成人,添加阿立哌唑治疗8周,结果显著降低CGI量表分(PVO.001),3例因镇静、胸部不适和坐立不安而分别断药,表明阿立哌唑辅助治疗GAD可能有效【10】。治疗GAD的二线或三线抗抑郁药1安非他酮缓释剂:随机对照研究表明,安非他酮缓释剂治疗GAD的缓解率比艾司西酞普兰高(63%:39%),应对能力强【1】。2西酞普兰:一项回顾性病例系列发现,西酞普兰治疗GAD病人,85%的有效【1】。GAD老人用西酞普兰治疗也有效【3】。3米氮平和曲唑酮:开放标签研究表明,GAD病人服米

13、氮平治疗,80%的有效。曲唑酮治疗GAD的功效类似于安定,但有思睡不良反应【1】。其他药物利鲁唑:临床前和临床证据表明,焦虑病人的谷氨酸能亢进,利鲁唑抑制突触前膜的谷氨酸释放,已用于治疗GAD的研究。18例门诊GAD病人开放标签服利鲁唑,治疗8周,67%的有效,44%的缓解。不良反应包括失眠、镇静、口干和恶心,有的肝酶一过性升高。因利鲁唑药价太贵,故很难推广使用【2】。艾司佐匹克隆:许多GAD病人有失眠,治疗失眠可改善焦虑。一项研究给GAD病人先服SSRIs艾司西酞普兰10周,然后随机双盲添加艾司佐匹克隆(N=294)或安慰剂,治疗8周,最后2周又将艾司佐匹克隆换成安慰剂,结果发现,艾司佐匹克

14、隆组比安慰剂组显著改善睡眠和白天功能(PV005),降低HAMA总分,即使在剔除HAMA的睡眠项后依然如此(PV005),中断艾司佐匹克隆后,这种改善依然存在【2】。3羟嗪:随机对照试验发现,羟嗪治疗GAD的功效优于安慰剂,类似于丁螺环酮,但临床用药经验不足【1】。剂量范围国际精神药理系统规则方案提出了药物治疗GAD的剂量范围,见表2。药物治疗应从该范围的下限开始,逐渐增至不良反应成为问题或见效为止。老人、内科疾病或正服其他药物的病人需谨慎使用。相反,难治性GAD的健康病人可能需较大剂量【3】。选药顺序加拿大精神病学会(2006)提出,治疗广泛性焦虑症(GAD)的一线药物为帕罗西汀、艾司西酞普

15、兰、舍曲林或文拉法辛缓释剂。由于美国食品药品管理局(2007)已批准度洛西汀治疗GAD,相信到了2009年,加拿大精神病协会也会将之列为治疗GAD的一线药物;二线药物为阿普唑仑、嗅安定、氯羟安定、安定、安非他酮缓释剂、丁螺环酮、丙咪嗪和普加巴林;三线药物为米氮平、西酞普兰、曲唑酮、羟嗪、辅助用奥氮平和利培酮。不推荐用心得安,一项随机对照研究发现,心得安治疗GAD3周,不比安慰剂更有效【1】。1一线药物:当治疗GAD时,先用一种一线药物,如部分有效,则加足剂量,评价依从性,如果足量足程(812周),还是部分有效,或不良反应不能耐受,则换一种一线药物,如起初用一种SSRI,这时可换一种SSRI,或

16、SNRIs【1】。2.二线药物:尽管BZDs是二线药物,但如果激越或焦虑严重,BZDs可用于任何时间,能短期治疗最为理想,必要时照样用于长期治疗【1】。3三线药物:如果一线和二线药物已单用和联用过,也足量足程了,还是无效,应评价是否共患内科和精神疾病(如甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、隐蔽性物质滥用或双相障碍),因为这些疾病可能影响疗效。如共患,同时治疗共患疾病,如不共患,可使用三线药物【1】。C盯当初,CBT治疗GAD主要是松弛治疗;后来,又添加了认知干预,包括5个组分。1教育:告诉病人,GAD常见有担心和躯体症状;解释治疗GAD的C盯程序;推荐有关的自助阅读资料。2.评价担心”GAD病人相

17、信担心有助于解决问题,故要评价担心的价值。例如,担心真的能解决问题吗?真的能为不幸做出准备吗?评价这些事件引起的伤害性,引起负面后果的可能性;评价不确定性、不可耐受性和完美性问题【1】。3面对(原译为暴露):对担心的事件进行形象性描述,想像害怕的灾难(如家人生病或死亡、经济灾难、工作或学习失败);废除不现实的安全行为(如坚决要求家人打电话,说他已安全到达),废除因担心而反复寻求保证;学会耐受(而不是回避)焦虑体验【1】。情感调节:GAD病人对各种挑战都很担心,但不努力去解决问题,不寻找解决问题的方法,故解决问题的能力很差。针对这些挑战,医生应提供解决问题的方法;(2)GAD病人过度唤醒,倾向晚

18、睡晚起,故应处理好睡眠问题,安排适当的作息时间;处理人际问题,但人际紧张者用CBT效果较差;关注生活方向和目标,有计划地享受生活,增加心理幸福感【1】。5预防复燃:当面对担心问题(如家人患重病、经济受威胁)时,准备应对即将到来的焦虑期【1】。认知干预的核心可归为从认识上衰减担心;用脱敏衰减担心;用解决问题衰减担心;用享乐衰减担心。应用1用法:当治疗具体的GAD病人时,经常只需用认知干预的一个组分。最近一项再分析提示,同时用2个以上的组分疗效更好。当CBT治疗效果有限时,可加用药物治疗;当药物治疗效果有限时,可加用CBT治疗【1】。目前无证据支持,需要CBT联合药物去常规治疗GAD。2效果:再分

19、析证明,CBT治疗GAD比不治疗和非特异性心理治疗有效,效量类似抗抑郁药。个体和团体CBT都有效,这种疗效倾向维持半年到2年【1】。维持治疗在12年期间,GAD的缓解率为58%(记作60%),缓解以后又复发率为45%(记作1/2),GAD病人在12年内,74%(记作3/4)的时间都在疾病中度过【5】。故GAD是一种波动性病程的慢性障碍,多数病人无长时间的缓解,需要维持治疗。维持原则1维持时间:GAD病情需要维持多长维持,就维持多长时间,严重慢性焦虑达许多年的病人,需要长期维持。如果无损害性不良反应、误用或物质滥用证据,可长期辅助维持BZDs,BZDs治疗GAD病情缓解后,至少维持1年。2.停药风险:停药半年1年,20%

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