糖尿病肾病诊疗新进展

1、糖尿病肾病诊疗新进展糖尿病肾病（DN）即糖尿病肾小球硬化症糖尿病微血管并发症之一常与糖尿病神经病变、视网膜病变并存。近年我国糖尿病及DN的发病率在显著上升据中华医学会肾脏病分会的初步统计，在我国血透的病人中，DN已占第二位，仅次于肾小球肾炎。 糖尿病肾损害的临床与病理联系分 期GFRUAE血压主要病理改变I期 肾小球高滤过期正常正常肾小球肥大II期 间断白蛋白尿期或正常休息正常应激后多数正常肾小球系膜区增宽，GBM增厚III 期 早期糖尿病肾病期大致正常持续尿蛋白(-)正常或上述病变加重IV期 临床糖尿病肾病期 渐尿蛋白(+)大量蛋白尿上述病变更重部分肾小球硬化V期 肾功能衰竭期 大量蛋白尿逐

2、渐肾小球硬化荒废注 GFR：肾小球滤过率： UAE：尿白蛋白排泄率： GBM：肾小球基底膜糖尿病慢性肾衰肾功不全分期肾功能不全代偿期，又称肾贮备能力丧失期: GFR减少，但仍50ml/min，此期血肌酐和尿素氮在正常范围。氮质血症期:GFR减少至2550ml/min，血肌酐高于正常值但9 mmol/L，临床上开始有轻微消化道症状及贫血。肾功衰竭期:GFR降至1015（或20）ml/min，血肌酐450umol/L，尿素氮在18 mmol/L以上，临床常伴有高血钾、显示贫血，胃肠道症状、水钠储留、代酸及神经精神症状。尿毒症期:GFR降至10 ml/min以下，血肌酐700umol/L，上述症状进

3、一步加重，如不及时透析，极易危及病人生命安全而致死亡。 糖尿病肾病的病理变化糖尿病导致GFR增高肾小球直径即随之增大肾脏体积亦相应增大20%40%肾脏尚无其它器质性改变。 糖尿病肾病的病理变化从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化，肾小球基底膜弥漫变厚，肾小球系膜基质增多。糖尿病肾病的病理变化光学显微镜检查呈现两种病理类型:弥漫性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，肾小球基底膜弥漫增厚，此型表现并非DN特有。结节性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，并且出现Kimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张；肾小球基底膜弥漫增厚，此

4、型为DN特异表现。 糖尿病肾病的病理变化有时尚可见肾小球内渗出性病变：肾小囊滴： 肾小囊基底膜与壁层上皮间纤维素帽： 肾小球毛细血管基底膜与内皮细胞间 内含血浆成分，而非细胞外基质。糖尿病肾病的病理变化 肾血管： 出、入球小动脉及小叶间动脉壁 玻璃样变肾小管： 晚期萎缩，基底膜增厚肾间质： 晚期纤维化糖尿病肾病的防治（一）控制高血糖从糖尿病发生起即应认真控制血糖靶目标值如下：空腹血糖应6.1mmol/L（110mg/dl）餐后血糖应8.0mmol/L（144mg/dl）糖化血红蛋白应6.2%糖尿病肾病的防治降血糖药物的配伍应用胰岛素刺激胰岛细胞药物 磺脲类药（糖适平或格列美脲等） 格列奈类药（

5、瑞格列奈或那格列奈）胰岛素增敏剂 双胍类药（二甲双胍制剂） 噻唑烷二酮类药（文迪雅、瑞彤等）葡萄糖苷酶抑制剂（拜唐苹等）糖尿病肾病的防治口服降糖药用量调整肾衰竭时某些口服降糖药体内代谢发生变化，也必须调节剂量或停用磺脲类药 仅可用格列喹酮格列奈类药 中度肾功能不全可用双胍类药 慎用噻唑烷二酮类药 中度肾功能不全可用-葡萄糖苷酶抑制剂 可用糖尿病肾病的防治肾衰竭时的糖尿病治疗 胰岛素用量需调整 体内胰岛素降解减少聚积身高，易致低血糖，最好用超短效INS，如存在INS抵抗增加用量（二）控制高血压 从高血压出现即应认真进行降压治疗 靶目标值如下： 无肾损害时 控制达130/80(85)mmHg 尿蛋

6、白1.0g/d时 控制达125/75mmHg 糖尿病/肾病降血压治疗方案ACEI/ARB+噻嗪利尿剂ACEI/ ARB +袢利尿剂血压仍不能达到目标（130/80 mmHg）加长效CCB（增加至中等剂量）血压超过降压目标15/10 mmHgScr1.8mg/dl血压超过降压目标15/10 mmHgScr1.8mg/dl糖尿病/肾病降血压治疗方案血压仍未达到目标值（130/80mmHg）基础心率84基础心率84加小剂量的-阻滞剂或，-阻滞剂加其他亚组的CCB（若已用维拉帕米或地尔硫卓则可用氨氯地平类药物）血压仍不能达到目标（130/80mmHg）加长效-阻滞剂或用静脉降压剂以及向高血压专科医师咨

7、询若达标，则继续药物联合治疗糖尿病肾病的防治选用降压药物的注意事项： 选用长效降压药（每天1次的最好） 多种降压药配伍应用 ARB和ACEI的疗效相当，二药联用的效果优于单用。 首选ACEI或（和）ARB，也可用小量利 尿剂，并严格限盐。疗效不佳时再渐加 其它药物。 长期使用降压药时，需注意药物对糖、 脂及嘌呤代谢的影响增高系统血压增加出球小动脉收缩肾小球内压增加肾小球滤过膜通透性血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素)肾小球血管内皮生长因子(VEGF)趋化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM)核转录因子(NF-b)凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA)增加肾小管NH3产生增加醛固酮、N

8、a重吸收促进细胞增生、增加ECM产生超氧阴离子、氧化LDL、NO、内皮细胞超氧化物歧化酶内皮细胞功能损伤增加尿蛋白肾小球硬化肾间质纤维化刺激肾脏局部细胞产生有关因子AII 诱导肾损伤的机制Ang II 通过两种途径促进肾小球硬化1.促进细胞外基质合成2.减少细胞外基质降解3. Ang II 抑制MMP（基质蛋白酶，可降解细胞外基质）的活性，使细胞的机质增多，导致肾小球硬化。ARB可有效阻断上述作用，而延缓肾脏病进展。ACEI与ARB对糖尿病肾病作用的共性有如下方面：一、ACEI和ARB均能抑制A致病作用二、有效降低系统高血压外，降低肾小球跨膜碳酸类物质的合成，而降低其对大分子的通透性而减少蛋白

9、尿三、减少血管内皮生长因子（VEGF）表达，阻断Ang II 所致肾小球硬化作用，达到延缓肾损害进展，发挥肾脏保护作用。ACEI及ARB的肾脏保护机制血液动力学效应 主要指减低肾小球内“三高” 高压、高灌注及高滤过非血液动力学效应 主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质蓄积 由于上述部分效应与降血压作用无关，故合并高血压或无高血压的糖尿病肾病病人均可应用ACEI及ARB保护肾脏UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*与强化血糖控制相比，P80ml/min)，二氢吡啶类CCB能减缓肾病进程，但不

10、能减少蛋白尿 病程得以改善，原因可能是血压得到了严格控制（130/80mmHg) 一旦确立为肾病，如果GFR1.4mg/dL)患者中， 若不联用ACE 抑制剂，CCB未能显示出阻止肾病进展的作用 HOT及Syst-Eur研究：CCB联用ACE抑制剂安全、 耐受性好，能降低糖尿病患者的CV事件白蛋白尿与无白蛋白尿患者的缺血性心脏病生存期比较蛋白尿与缺血性心脏病0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101009896949290生存率 (%)(年)无白蛋白尿白蛋白尿ESPIRAL: 降低蛋白尿,ACEI显著优于CCB2.752.532.352.151.951.751.551.351.150.95

11、0.75基线 4月 12月 24月 36月所有随访期组间均存在差异(第4和12月,P0.01.第24和36月,P 0.05)硝苯地平控释片蛋白尿(平均值平均数标准误)g/24hACEIValentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.肾小球肾小球囊入球小动脉出球小动脉肾小球内压 扩张出球小动脉入球小动脉：ACEI延缓肾衰进展的机理ACEI 延缓肾小球损伤的进展Adapted from Hall JE, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:S258-S265.肾排泄能力高血压肾小球内压肾小球损伤肾单位出球小

12、动脉阻力入球小动脉阻力原发性肾脏疾病AII糖尿病肥胖+肾小球滤过率停用ACEIACEI对肾脏纤维化的影响 作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积AII TGF 胶原AII刺激肾小球细胞ECM产生增多AII刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质 金属蛋白酶（MMP）产生减少 ECM降解减少 ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积ACEI对肾脏疾病进展的保护作用（小结）VEGF减少减缓肾硬化、纤维化减少蛋白尿控制高血压降低肾小球内压降低肾小球跨膜压力选择性地降低GBM对大分子物质的通透性减少ECM蓄积喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利

13、依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的组织亲和力较高其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低各种ACEI的组织亲和力血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI:洛汀新等）作用机理：系统高血压(血压依赖)球内高压（间接作用）肾小球血液动力学效应扩张出球小动脉扩张入球小动脉球内高压(直接作用)非血压依赖改善滤过膜选择通透性减少细胞基质蓄积非肾小球血液动力学效应糖尿病肾病的防治ACEI及ARB的肾脏保护机制减低肾小球内”三高”改善肾小球滤过膜选择通透性减少细胞外基质蓄

14、积减少尿蛋白排泄延缓肾损害进展以上为降压外的肾保护作用，故DN有无高血压均应及早应用两类药糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的防治 应用ACEI或ARB于减少尿蛋白及延缓肾损害进度治疗时，应该：足量 逐渐加大剂量长期 应用数年联合 ACEI+ARB+CCB（肌酐升高时）糖尿病肾病的防治降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压种类 血脂影响 对血糖影响 对血尿酸影响利尿药 ACEI ARB 受体阻滞剂 受体阻滞剂 注:钙通道阻滞剂对上述代谢无影响糖尿病肾病的防治（三）控制高血脂 控制高血脂也是防治DN的重要措施 靶目标值如下： TC HDL-C TG LDL-C理想 1.1 1.5 2.5 尚可 4.5 1.10.9 2.0 2.53.5差 6.0 3.5单位：mmol/L高脂血症治疗措施治疗高脂血症需药疗配合食疗 高胆固醇血症为主者 选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 （他汀类） 高甘油三脂血症为主者 选用纤维酸衍生物或贝特类糖尿病肾病的