药理学十七治疗中枢神经系统退行性疾病药

1、药理学十七治疗中枢神经系统退行性疾病药第一节抗帕金森病药帕金森病英国，J Parkinson，1817年。又称震颤麻痹，是中年以后发病，以静止性震颤、肌强直、运动徐缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。本病多发生在50岁以后，约3/4患者起病于5060岁之间，正常病人病变部位及发病机制黑质纹状体DA能神经元变性坏死 DA（5HT、 GABA） 锥体外系相互调节、动态平衡维持机体正常运动功能DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（包括组胺能神经）（）（+）与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。A1M

2、PTPMPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死MAO-B脑内CA递质（DA、NA等）代谢氧自由基A2 代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。DAO2-，OH 加重震颤麻痹症状MAO-BA3抗震颤麻痹药分类(一)拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药：左旋多巴2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药：

3、司来吉兰4.COMT 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 ：金刚烷胺(二)中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯扎托品、卡马特灵（开马君）左旋多巴作用与机制多巴胺的前体,通过多巴脱羧酶转化为多巴胺。进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反应；影响疗效。外周脱羧酶抑制剂：卡比多巴；苄丝肼多巴脱羧酶的辅基：维生素B6。信尼麦（sinemet,心宁美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg）【体

4、内过程】口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的主动转运系统。生物利用度：胃排空延缓，胃酸过高，高蛋白饮食。0.5-2 h达峰，t1/2约1-3 h 对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短；对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效；改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不明显； 显效慢,1-6个月显示最大疗效；随用药时间延长，疗效逐渐下降（3-5年）-wearing off临床应用治疗各种帕金森病不良反应1 胃肠反应 80% 最常见,消化性溃疡慎用.多潘立酮2 心血管反应 30%可出现体位性低血压,心律失常. -早期外周DA3 运动过多症：不自主的异常运动。 2年以上发生率

5、达90%。多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。4 症状波动：开关现象（on-off response)。开几近正常；关严重恶化。3-5年发生率达40-80%。缓释剂、多巴胺受体激动药、加用 MAO 抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。5 精神障碍 不安,焦虑,失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。 为特异性MAO-BI，MAO参与DA的降解。（1）抑制DA降解，增强脑内DA功能。（2）保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。 脑内DA在MAO-B氧化下产生自由基，导致神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。早期应用与左旋多巴

6、合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。司来吉兰（Selegiline）COMT抑制剂硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋DA 降解/DA降解产物3-OMD阻止L-DOPA的转运 托卡朋同时抑制外周和中枢的COMT辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效适用于晚期有症状波动者。注意：托卡朋的肝损害半合成的麦角生物碱。为D2类受体(含D2、D3、D4)强激动药，对D1 类受体(含D1、D5)具有部分拮抗作用。黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体。与L-DOPA合用治疗PD能减少症状波动。 治疗早期可导致高血压，应从低剂量开始， 再逐渐增加和调整剂量，需时数周或数月。溴隐亭1.疗效不及

7、左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用68周后疗效逐渐减弱。2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。金刚烷胺1.中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10-1/2.不良反应 较阿托品少。2、对震颤麻痹,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,对震颤、流涎作用明显。可能加重痴呆。 （1）轻症。（2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。（3）对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。 苯海索(安坦)第二节治疗阿尔茨海默病药老年

8、痴呆症可分为四种类型：早老性痴呆，又称阿尔次海默症（ Alzheimers sisease,AD）70%血管性痴呆（VaD） 混合型痴呆（AD与VaD兼有） 其它（由脑外伤、中毒、维生素B缺乏，帕金森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起） 阿尔茨海默病2001年9月21日阿尔次海默症（AD）是以德国医生Alois Aizhemer的名字命名的一种进行性高级认知功能障碍和记忆功能丧失为特征的大脑退行性变性疾病，病程长，可连续30年 。主要是记忆障碍，认知功能缺乏及痴呆，主要表现为情绪改变，行为失常，进行性近远记忆力障碍，分析判断能力衰退最后往往死于呼吸道感染和尿路感染。脑萎缩，海马和前脑基底部神经元

9、脱失胆碱能神经功能异常 ：兴奋传递障碍；脑内Ach，CHAT，乙酰胆碱酯酶；胆碱受体变性。老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死亡 ： 淀粉样蛋白（A） 细胞淀粉样蛋白前体（APP）加工后的正常产物，在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌，因此A的形成、释放和缓慢的沉淀本是一个正常的神经老化过程；正常老年人脑组织内，A形成时间长（约30年），分布局限，沉淀程度轻，而在AD患者脑组织内，A形成迅速，分布广泛（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经元等）并在这些组织细胞外大量堆积形成Sp表现出系列神经毒性。 淀粉样蛋白（A）1993年9月,美国 Warner-Labmert公司。 非选择性可逆性CH

10、E抑制剂。抑制中枢CHE活性，并增加Ach与烟碱受体结合等. 改善AD病人认知能力，定向能力，对轻、中度的患者疗效较好.肝脏毒性较严重。用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍生物，抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。胆碱酯酶抑制剂他克林（tacrime） 1996年11月,日本卫材公司.改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。 选择性高:对丁酰胆碱酯酶无抑制.半衰期长: T1/2 70h,1次/日; 他克林:T1/2 2-4h,4次/日.肝脏毒性和外周抗胆碱副作用轻， 耐受性好.胆碱酯酶抑制剂多萘哌齐（donepezil）中草药蛇足石杉(千层塔）中的生物碱。 1982年分离,1994年和1996年北京和上海生产.可逆,强效CHE抑制剂,对酶的抑制作用是他克林的180倍口服生物利用度96.9%改善记忆障碍有效率60.8%未见明显毒性作用石杉碱甲（Huperzime）胆碱酯酶抑制剂M1受体激动剂 通常ACHE抑制剂只适用于轻、中度患者，因为其疗效依赖于胆碱能神经的完整程度。随着病情的发展，能释放ACH的神经元越来越少， ACHE抑制剂的疗效也逐渐降低。而在整个病程中，突触后膜毒蕈碱受体的数目变化不大，