HBV相关肝硬化的临床诊断评估和抗病毒治疗的综合管理

1、HBV相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理（上）内容背景流行病学自然史临床诊断和评估HBV相关肝硬化的抗病毒治疗患者随访、监测及管理未来研究方向推荐意见起草背景1各国指南都明确了抗病毒治疗对HBV相关肝硬化的重要价值指南对诊疗细则的阐述尚无法满足实际需求国内诊疗现状循征医学证据分级水平及依据流行病学肝癌肝硬化慢性肝炎慢性HBV感染进展为肝硬化的5年累积发生率约为8%-20%包括684例 CHB患者的前瞻研究显示，肝硬化的年发病率约为2.1%，持续HBeAg血清阳性者更高，达到3.5%Liaw YF et al; Hepatol Int, 2008, 2 (3): 263-283.肝

2、硬化发生主要危险因素：持续高病毒载量3582例台湾未治HBV感染者前瞻队列研究 HBV载量 2.5105106 copies/mL = 5.6106 copies/mL = 6.5 1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86.持续高病毒载量可独立预测肝硬化发生，但HBV基因型与疾病进展的关系尚需证实肝硬化发生的其他危险因素年龄45岁肝硬化累积发生率年龄45岁年龄45岁男性女性糖尿病无糖尿病随访（年）随访（年）随访（年）年龄性别糖尿病1. Huo TI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol.2000;12

3、:687-6932.Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.HBV相关肝硬化自然史Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50. 代偿期和失代偿期肝硬化患者的5年生存率分别为84%和14%。代偿期肝硬化病毒复制活跃肝硬化（HBV-DNA2000 IU/ml）无病毒复制活跃肝硬化？10%/年1.5%/年HBsAg 消失4%/年710%/年肝炎发作14%年6%/年失代偿8%/年肝细胞癌死亡或肝移植15%/年2%/年1%/年HBeAg状态与生存率间并未建立明确关联。尚无研究评估基线HBV

4、DNA水平对失代偿患者生存期的影响。基线病毒载量和持续病毒复制在HCC发生中的作用仍需进一步研究阐明。死亡原因多为：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎。9临床诊断和评估HBV相关肝硬化的临床诊断建立HBV相关肝硬化临床诊断的必要条件包括：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV感染证据。其他常见肝硬化病因如HCV感染、酒精、药物等需通过病史或相应检查加以明确或排除完整的诊断包括： 病因学、代偿/失代偿状态和并发症情况临床诊断：存在肝硬化的证据11诊断时需综合考虑临床表现、实验室检查、影像学、组织病理学等诸多依据肝组织活检是肝硬化组织病理学诊断的金标准代偿期肝硬化的诊断需

5、肝组织活检才能确诊非创诊断技术如肝脏硬度测定可避免部分患者肝组织活检，中国人群中如检测值高于14.1 kPa，可作为肝硬化诊断时的参考，但实践中应注意其他因素对检测值的影响Colli A . Radiology. 2003; 227(1):89-94.Bonnard P. Trop Med Hyg,2010, 82(3): 454-458.肝脏硬度评估小组. 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见J. 中华肝脏病杂志, 2013, 21 (6): 420-424.临床诊断：存在HBV感染的证据HBsAg阳性史超过6个月且目前HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，包括

6、CHB慢性HBV携带者/慢性非活动性HBsAg携带者隐匿性CHB中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24临床评估建立临床诊断时的最初评估和治疗随访阶段的后续评估全面的评估至少应包括：病毒复制状况肝脏功能及其代偿能力并发症HCC筛查临床评估：病毒复制状况初始治疗后应每1-3个月检测一次，以后每3-6个月一次定期检测HBV DNA。血清学指标可适时检测，但不必过于频繁。临床评估：肝脏功能及其代偿能力肝脏生化学指标ICG试验Child-Pugh分级MELD模型：评估各种肝硬化近3月的死亡风险 R=3.8ln胆红素(mg/dL)+1

7、1.2ln(INR)+9.6ln肌酐(mg/dL)+6.4(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)Child-Pugh A、B、C级肝硬化患者的1年生存率分别为100%、80%和45%临床评估：并发症1、2、3、4、5期1年死亡率分别为60%Arvaniti V, et al. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1246-1256, 临床评估：HCC筛查HBV感染和肝硬化均为HCC发生的高危因素，因此，HBV相关肝硬化患者即使检测不出HBV DNA，亦应筛查HCC。可采用AFP和肝脏超声进行常规筛查对年龄35岁的男性、有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的

8、高危人群，每6个月进行一次筛查。对AFP400 g/L而超声未发现肝脏占位者，在排除其他可能引起AFP增高的因素后，应行CT和（或）MRI等检查。如AFP升高未达诊断水平，还应密切监测AFP的动态变化，并将超声筛查间隔缩短至1-2个月，必要时CT和（或）MRI检查；如高度怀疑HCC，可考虑DSA肝动脉碘油造影18HBV相关肝硬化的抗病毒治疗19治疗目标各国指南代偿性肝硬化失代偿性肝硬化2010中国指南1延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求2009AASLD2持续抑制病毒复制, 阻止肝病进展改善生活质量和延长存活时间2012APASL3持续抑制病毒复制，防止肝脏

9、功能失代偿延长生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展提高生活质量，延长生存期1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85治疗目标总体治疗目标总体治疗目标是通过长期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等终点事件

10、的发生，提高患者生活质量，延长生存期。代偿期肝硬化的首要目标阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生失代偿性肝硬化的首要目标维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症和HCC的发生以及对肝移植的需求22治疗指征抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展23疾病进展发生率（）月疾病进展发生率（）月安慰剂17.7%NUCs7.8%P = 0.001Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31. 疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝病引起的死亡。下降55.6%越早抗病毒治疗死亡风险越低24基线（月）HBV相关肝硬化患者应尽早接受抗

11、病毒治疗J Clin Gastroenterol 2011;45:818823抗病毒治疗显著减少代偿期患者并发症核苷(酸)类抗病毒治疗患者的远期并发症发生率为8.5%，显著低于未治疗者的26.9% Zhang QQ, et al. Virol J.2011;8:72*长期并发症定义为：CHB引起的致死、HCC、或失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化抗病毒治疗指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中国指南1HBV DNA 104cp/ml无论ALT正常或升高HBV DNA 103cp/ml无论ALT正常或升高2009AASLD2HBV DNA2,000IU/ml（相当104cp/ml），无论ALT

12、正常或升高2012APASL3HBV DNA2,000 IU/ml （相当104cp/ml）2012EASL4只要HBV DNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85决定是否开始治疗的唯一因素是HBV DNA水平抗病毒治疗显著降低CTP及MELD评分ETV与

13、ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果Child-Turcotte-Pugh评分改善2 分患者比例MELD评分改善Liaw, et al. Poster 266 2010 APASLLiaw, et al. Poster PP13-104 2011 APASL. Hepatol Int 2011;5:3558抗病毒治疗显著改善失代偿患者的肝脏功能ETV治疗失代偿肝硬化患者韩国数据11. Shim, et al. Journal of Hepatology 2010;52:176182长期抗病毒治疗提高失代偿患者生存率患者数a 130 129 112 70 49 32 2

14、6b 102 97 52 34 22 19 18c 21 21 10 7 5 2 2a-抗病毒治疗6月b-未抗病毒治疗组c- 抗病毒治疗6月P=0.003(a vs b) P=0.813 (b vs c) P=0.01 (a vs c)1.Kausik Das, Liver International 2010：1033-1042失代偿肝硬化抗病毒治疗指征指南指征2010中国指南1只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗2009AASLD2HBV DNA可测的失代偿肝硬化患者要求立即核苷类似物抗病毒治疗，同时准备肝移植2012APASL3若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗，推荐终